高齢者に対するアブリスボの有効性を解説してみた
冬の病棟で、インフルエンザでもコロナでもなく高齢者に重篤な肺炎を呈するウイルスの一つとして、RSウイルス（Respiratory Syncytial Virus: RSV）が挙げられます。小児の呼吸器感染症として有名なRSVですが、高齢者においても、入院や死亡につながる深刻な脅威となっています 。
近年、このRSVに対するワクチンが開発され、臨床現場での使用が始まっています。一方で実臨床における有効性、特に「入院」をどれだけ防げるのかについては、まだエビデンスが十分ではありませんでした 。
本日ご紹介するのは、2025年8月30日にThe New England Journal of Medicine に掲載された「RSV Prefusion F Vaccine for Prevention of Hospitalization in Older Adults」、通称DAN-RSV試験です 。
この論文は、デンマークの国民皆保険制度と充実した医療レジストリという強力なインフラを駆使し、約13万人もの高齢者を対象に行われた大規模なプラグマティック・ランダム化比較試験です 。
この記事では、DAN-RSV試験がどのように行われ、何が明らかになったのか、我々の臨床にどのような意義を与えるのかを、解説していきます。
Introduction
高齢者におけるRSV感染症の脅威
RSウイルスは、長らく小児科領域のウイルスと考えられてきました。しかし、近年の研究により、高齢者においてもインフルエンザに匹敵するほどの疾病負荷があることが明らかになっています 。先進国だけでも、RSV関連の重症呼吸器疾患は年間520万件、入院は47万件、そして死亡は3万3000件にものぼると推定されています 。特に、心不全やCOPDなどの慢性疾患を持つ患者さんでは、重症化リスクが著しく高まります。
既存のエビデンスと残された課題
この脅威に対抗するため、近年、画期的なワクチンが開発されました。それが、RSウイルス表面のプレフュージョンF（prefusion F）タンパク質を抗原とするワクチンです 。このワクチンは、ウイルスが細胞に侵入する前の不安定な構造のFタンパク質を安定化させて抗原として用いることで、強力な中和抗体産生を誘導します。
既に行われた複数の第3相臨床試験では、このRSVpreFワクチンがRSV関連の下気道疾患の発症を80%以上も予防することが示され、その有効性と安全性は確立されていました 。
しかし、これらの先行研究には、試験のデザイン上、主要評価項目が「症状を伴う下気道疾患の発症」であり、「入院」や「死亡」といった、より重篤で臨床的に意義の大きいアウトカムを評価するには、イベント数が少なく、統計的な検出力が不十分だったという限界がありました 。
リアルワールドでのワクチンの有効性を評価する観察研究も行われ、73%から90%という高い入院予防効果が示唆されていました 。しかし、観察研究には常に「交絡」のリスクが伴います。例えば、「ワクチンを接種する人は、もともと健康意識が高く、感染対策をしっかり行っているため、入院リスクが低いのではないか？」といったバイアスを完全に排除することは困難です。
そこで、「ランダム化比較試験で、リアルワールドの多様な高齢者集団における入院予防効果を証明する」必要がありました。このエビデンス・ギャップを埋めるべく計画されたのが、今回ご紹介するDAN-RSV試験です 。
Method
研究デザイン
この試験は、フェーズ4、研究者主導、プラグマティック、オープンラベル、個人ランダム化比較試験で行われました。
フェーズ4、研究者主導: ファイザー社が資金提供はしたものの、試験のデザインや実施、データ解析はコペンハーゲン大学病院の研究者グループが主導しました 。これにより、商業的なバイアスを排した、よりアカデミックな視点での評価が可能となります。
個人ランダム化比較試験 : 参加者を無作為にワクチンを接種する群としない群に割り付けることで、背景因子（年齢、性別、基礎疾患など）の偏りをなくし、両群の違いが純粋にワクチンの効果であると結論付けることができます。
プラグマティック (Pragmatic) デザイン: DAN-RSV試験では、非常に広範な適格基準を設け、除外基準はほとんどありませんでした 。これは、試験の参加者を「理想的な患者」に限定するのではなく、日常診療で我々が遭遇するような、多様な背景を持つリアルな高齢者集団を対象とすることを意味します。
オープンラベル : 参加者も医療者も、誰がワクチンを接種したかを知っている状態で行われました 。盲検化されていないためバイアスのリスクはありますが、後述するように「入院」という客観的な評価項目を用いることで、その影響は最小限に抑えられています。
対象者とリクルート方法
対象: デンマークに居住する60歳以上の全ての成人 。
リクルート: デンマーク政府の電子メールシステムを用いて、対象となる可能性のある約140万人に一斉に招待状を送付するという方法で行われました。
介入群と対照群
参加者は1:1の比率で、以下の2群にランダムに割り付けられました 。
RSVpreFワクチン群: ファイザー社製の二価RSVpreFワクチン（RSV A型株とB型株の安定化プレフュージョンF抗原を各60μg含有）を1回、筋肉内に接種しました 。
対照群: 試験の一環としてのワクチン接種は行いませんでした 。
ランダム化と同意取得の工夫
参加者の負担を軽減するために、参加者はオンラインで電子的にインフォームド・コンセントを提供することが可能としました。同意すると、その場で直ちにランダム化が行われ、結果が本人に通知されます 。そして、もし対照群に割り付けられた場合、参加者は予約した接種会場に来院する必要がないと伝えられました 。これにより、対照群の参加者の時間的・身体的負担がゼロになると同時に、プラセボの準備や接種の手間も省かれ、大規模試験の実施が極めて効率的になりました。
データ収集：全国医療レジストリの活用
国民一人ひとりに付与された固有の市民登録番号を通じて、参加者の過去10年間の病歴、処方歴、入院歴、検査結果、そして追跡期間中のあらゆる医療情報が、国のデータベースから正確かつ網羅的に収集されました 。これにより、追加の問診や検査といった研究のための特別な介入を必要とせず、リアルワールドのデータを効率的に集めることができました。
評価項目
この試験で評価された主要な項目は以下の通りです。
主要評価項目: RSV関連呼吸器疾患による入院 。これは、「RSV感染症」の確定診断コード、または「呼吸器疾患」の診断コードと、入院前後（-7日から+2日）のRSV陽性検査結果を組み合わせることで、厳密に定義されました。
主要な副次評価項目:
RSV関連"下気道"疾患による入院
"あらゆる原因による"呼吸器疾患での入院
この「あらゆる原因による〜」という評価項目を評価することで、検査で診断されていない「隠れたRSV関連入院」に対する効果も検討しました。
統計解析
解析集団: 主要な解析は、Intention-to-treat (ITT) 解析で行われました 。これは、「ランダムに割り付けられた治療方針に従って解析する」という原則です。例えば、ワクチン群に割り付けられたけれど実際には接種しなかった人や、対照群に割り付けられたけれど自費でワクチンを接種した人も、最初の割り付け通りに解析します。これにより、リアルワールドで起こりうる治療の不遵守を含めた、より実臨床に近い効果を評価できます。
有効性の定義: ワクチン有効率（Vaccine Effectiveness: VE）は、VE = (1 - 発生率比) × 100 (%) の式で計算されました 。発生率比は、対照群のイベント発生率に対するワクチン群のイベント発生率です。
成功基準: 主要評価項目とRSV関連の副次評価項目については、統計的な成功の基準を「ワクチン有効率が20%を上回ること」と事前に設定しました 。
Result
参加者の背景
最終的に、131,276人がIntention-to-treat解析の対象となりました（RSVpreF群: 65,642人、対照群: 65,634人）。
平均年齢は両群ともに69.4歳 。
75歳以上の割合は約21% 。
何らかの慢性疾患を持つ人の割合は42% 。
慢性肺疾患、心血管疾患、糖尿病、がんなどの併存疾患の割合も、両群でほぼ同じでした 。
主要評価項目：入院予防効果
追跡期間中に、主要評価項目である「RSV関連呼吸器疾患による入院」が発生したのは、
RSVpreF群：わずか3人
対照群：18人
でした 。
これを1000人・年あたりの発生率に換算すると、RSVpreF群が0.11、対照群が0.66となります 。そして、これから算出されたワクチン有効率は 83.3%（95%信頼区間: 42.9 - 96.9%）でした 。これは、事前に設定された成功基準（VE > 20%）をクリアし統計学的にも有意な結果でした（P=0.007）。つまり、RSVpreFワクチンは、高齢者のRSVによる呼吸器疾患での入院リスクを8割以上も減少させました。
主要な副次評価項目
他の評価項目でも、ワクチンの有効性が示されました。
RSV関連"下気道"疾患による入院:
RSVpreF群: 1人 vs. 対照群: 12人 。
ワクチン有効率 : 91.7% (95% CI, 43.7 - 99.8%) 。
より重症な病態である下気道疾患による入院に対しては、さらに高い有効性が示唆されました。
"あらゆる原因による"呼吸器疾患での入院:
RSVpreF群: 284人 vs. 対照群: 335人 。
ワクチン有効率 : 15.2% (95% CI, 0.5 - 27.9%) 。
この結果も統計学的に有意であり、ワクチンが検査でRSVと診断されていない症例も含めた、広範な呼吸器疾患による入院を減少させたことを示しています。絶対数で見ると、ワクチン群で51件の入院が防がれた計算になり、これはRSVと診断された入院の差（15件）を大きく上回ります。
安全性
接種後6週間の安全性評価期間において、重篤な有害事象（死亡または入院）の発生率は、RSVpreF群（2.1%）と対照群（2.4%）で同等でした 。ワクチンとの関連が疑われた重篤な有害事象は5件報告されましたが、ギラン・バレー症候群の発生はなく、全体としてワクチンの忍容性は良好であると評価されました 。
Discussion
リアルワールドにおける入院予防効果
本研究の意義は、RSVpreFワクチンが高齢者の入院という重篤なアウトカムを予防する効果を、ランダム化比較試験という最も質の高いエビデンスレベルで、かつリアルワールドに近い環境下で証明したことです 。先行する第3相試験が「症状のある下気道疾患」の発症予防を示したのに対し 、本研究は医療システムに大きな負荷をかける「入院」を防ぐことを示しました。83.3%という有効率は、これまでの観察研究の結果とも一致しており 、このワクチンの有効性を裏付けるものです。
「あらゆる原因による入院」への効果
本研究で特に興味深いことは、「あらゆる原因による呼吸器疾患での入院」をも15.2%と有意に減少させた点です 。これは、RSV関連と確定診断された入院の予防効果だけでは説明できない、より大きなベネフィットを示唆しています。この結果が示唆することは、臨床現場におけるRSV感染症の診断漏れがいかに多いかということです 。実際、この試験が行われた2024-2025年の冬シーズン、デンマークではインフルエンザの検査がRSV検査の3倍も多く行われており、RSVが見逃されている可能性が高い状況でした 。本研究は、ワクチンが「RSV関連」と名付けられた入院だけでなく、診断名がつかないものも含めた広範な呼吸器入院を減らすことで、我々が認識しているよりも遥かに大きいRSVの疾病負荷を軽減する可能性を示しました。
Limitation
イベント数の少なさ: 最も大きな限界点は、主要評価項目である「RSV関連入院」のイベント数が、想定よりも少なかったことです。これは、この年のRSVシーズンが比較的穏やかであったことと、前述の通り、臨床現場でのRSV検査の実施率が低いことが原因と考えられます 。イベント数が少ないと、結果の推定精度に影響を与えますが、それでもなお統計的に有意な差が示されたことは、ワクチンの効果が強力であったことを逆説的に示しているとも言えます。
オープンラベルデザイン: この試験は盲検化されていなかったため、参加者や医療者の行動に影響を与えたバイアスの可能性は否定できません 。しかし、評価項目が「入院」という客観的で重篤なものであるため、症状の自己申告などと比べて、バイアスの影響は受けにくいと考えられます 。
健康なボランティアバイアス: 電子メールでの招待に応じ、自らオンラインで同意手続きを行うというプロセスは、比較的健康で、ITリテラシーの高い人々が参加しやすい傾向を生んだ可能性があります 。そのため、より虚弱な高齢者層や、社会的・経済的に不利な立場にある人々における有効性については、さらなる検討が必要です。
一般化可能性: この試験はデンマークという単一の国で行われたものであり、人種構成や医療システム、生活習慣が異なる他の国や地域に、この結果をそのまま当てはめる際には注意が必要です 。
結語：
リアルワールドでの入院予防効果: RSVpreFワクチンは、60歳以上の高齢者において、RSV関連の呼吸器疾患による入院を83.3%という高い有効率で予防します。
「隠れた脅威」に対する効果の可視化: ワクチンは、確定診断されたRSV入院だけでなく、「あらゆる原因による呼吸器疾患での入院」も有意に減少させました。
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