Великая проблема ожирения

Есть, впрочем, и хорошие новости: в октябре 2017 года «Орексиджен» защитилась от нападок «Актавис» (Actavis), намеревавшейся предложить дженерик «Контрейва»/«Мисимбы». По итогам последний сохранит рыночную эксклюзивность вплоть до 2030 года.

Были попытки довести до ума сочетание бупропиона с производным бензизоксазола зонисамидом (zonisamide) под брендовым названием «Эмпатик» (Empatic), но они были свернуты, хотя экспериментальная терапия и обеспечила снижение веса вплоть до 10% и 15% за 24 и 48 недель. Очевидно, у «Орексиджен» не нашлось ни денег, ни партнерских соглашений, чтобы, проведя клинические испытания фазы III, вывести новинку на рынок. К слову, антиконвульсант «Зонегран» (Zonegran, зонисамид) иногда применяется «вне инструкции», поскольку среди его побочных эффектов — именно сброс массы тела.

На рынке ожирения ситуация выглядит в целом удручающей. Так, в январе 2017 года «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals) передала «Эйсай» (Eisai) все права на «Бельвик» (Belviq, лоркасерин): у этого избирательного агониста серотонинового рецептора 5-HT_2C не получается выйти к должным финансовым показателям.

«Ксимиа» (Qsymia, фентермин + топирамат), который сочетает симпатомиметический амин (подобный амфетамину) и антиконвульсант и за которым стоит «Вивус» (Vivus), аналогично не дает высоких доходов: компания уже неоднократно проводила непопулярные меры, в том числе увольняя сотрудников.

В 2016 году «Бельвик» и «Ксимиа» заработали 34 и 49 млн долларов, в 2017-м — 39 и 57 млн долларов соответственно.

Кстати, широко применяется мононазначение фентермина (phentermine), одобренного еще в 1959 году и проходящего под такими брендами, как «Адипекс-P» (Adipex-P), «Ломайра» (Lomaira), «Фастин» (Fastin), «Фентеркот» (Phentercot), «Ионамин» (Ionamin), «Супренза» (Suprenza), «Обикап» (Oby-Cap), «Фентрид» (Phentride), «Зантрил» (Zantryl), «Аттиплекс P» (Atti-Plex P), «Тидайет» (T-Diet).

Слабый спрос обусловлен несколькими причинами: нет никакой «волшебной таблетки» — пациенты должны в обязательном порядке соблюдать диету и заниматься физическими упражнениями; снижение веса происходит медленно и не настолько сильно, как того хотелось бы (в пределах 5–10% за год); ряд негативных побочных эффектов вроде суицидального настроения ограничивают приверженность лечению.

Есть еще «Ксеникал»/«Алай» (Xenical/Alli, орлистат), продвигаемый «Рош» (Roche) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) обратимый ингибитор желудочно-поджелудочных липаз, но его сопровождают пугающие пациентов случаи стеатореи и недержания кала.

Неплохо идет «Саксенда» (Saxenda, лираглутид), разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), способный сбросить вес на 8% за 56 недель. Правда, ничего нового он не предлагает, будучи ребрендированным «Виктозой» (Victoza), который широко применяется в терапии диабета 2-го типа.

От сибутрамина (sibutramine), ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина, пусть даже он и оказывает ярко выраженный анорексигенный эффект, на цивилизованных рынках давно отказались. Не удалось остаться в строю «Акомплиа»/«Зимулти» (Acomplia/Zimulti, римонабант), обратному агонисту каннабиноидного рецептора 1-го типа (CB1). Не получилось закрепиться ни у стимулятора выброса серотонина фенфлурамина (fenfluramine), ни у адреномиметика фенилпропаноламина (phenylpropanolamine). Коммерческий провал указанных лекарственных соединений обусловлен их отрицательным побочным воздействием.

На Западе наблюдается повальное использование обширного спектра легальных амфетаминовых и метамфетаминовых препаратов и их производных, усиливающих активность дофамина и норадреналина, поскольку они обладают способностью подавлять аппетит.

Тем временем «Новартис» (Novartis) дожидается подведения итогов клинических испытаний фазы II экспериментального LIK066, ингибитора натрий-глюкозных котранспортеров 1-го и 2-го типов (SGLT1 и SGLT2). Согласно прогнозам, препарат-кандидат обеспечит потерю веса в пределах 15–20% в течение года.

К слову, сотаглифлозин (sotagliflozin) авторства «Лексикон фармасьютикалс» (Lexicon Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi), аналогично блокирующий SGLT1 и SGLT2, должен поступить в продажу уже в следующем году. Молекула успешно прошла проверку при диабете 1-го типа.

К началу 2019 года будут готовы результаты клинических исследований фазы III тезофензина (tesofensine), ингибитора обратного захвата норадреналина, серотонина и дофамина, проверяемого датской «Саниона» (Saniona) совместно с мексиканской «Медикс» (Medix). Тезофензин приблизительно вдвое эффективнее снижает вес, нежели любые другие существующие на рынке препараты.

«Зафджен» (Zafgen) прорабатывает ZGN-1061, относящийся к фумагиллинам ингибитор метионинаминопептидазы 2 (MetAP2). Предстоит серьезно постараться, чтобы доказать безопасность этой молекулы, выступающей вторым поколением MetAP2-ингибиторов, в свете смертельных тромбоэмболических исходов в клинических исследованиях белораниба (beloranib) как первого поколения, который показал в среднем 11-процентное уменьшение массы тела после 12-недельного курса.

В ноябре 2017 года «Ново Нордиск» объявила о масштабной инициативе борьбы с ожирением, надеясь, что комплексное медикаментозное ведение, направленное на снижение аппетита и усиление сжигания энергии, позволит в конечном итоге добиться уменьшения веса не менее чем на 25%, то есть сравнимо с хирургическим бариатрическим вмешательством. Впрочем, первоначальной целью выставлен показатель в 15%. Для этого датский «инсулиновый король» сделал упор на агонисты рецептора GLP-1 — «Саксенда» и новейший семаглутид, уже одобренный под брендом «Оземпик» (Ozempic) против диабета 2-го типа и успешно проходящий клинические исследования в пероральной рецептуре.

https://www.youtube.com/watch?v=4Sgyum2ah04

Кроме того, будет ускорена разработка целого набора перспективных молекул «Ново Нордиск», призванных решить проблему лишнего веса и ожирения. В настоящее время они, впрочем, находятся на ранних стадиях клинических испытаний (фазы Ib/Ia):

• NN9030, агонист рецептора глюкагона (GCG);
• NN9838, аналог амилина длительного действия;
• NN9747, аналог пептида YY (PYY);
• NN9499, аналог фактора роста фибробластов 21 (FGF21);
• NN9277, коагонист рецепторов GCG и GLP-1;
• NN9423, полный агонист рецепторов GLP-1, желудочного ингибиторного полипептида (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, GIP) и GCG.

В 2011 году «Амилин фармасьютикалс» (Amylin Pharmaceuticals), сейчас принадлежащая «АстраЗенека» (AstraZeneca), свернула разработку прамлинтида (pramlintide), аналога амилина, не добившись успеха в терапии ожирения, хотя он и одобрен при диабете под названием «Симлин» (Symlin).

Не спит «Санофи», занимающаяся SAR425899, коагонистом рецепторов GCG и GLP-1, который в текущем году перейдет к клиническим испытаниям фазы III, и SAR438335, коагонистом рецепторов GLP-1 и GIP, проходящим клинические исследования фазы I. На доклиническом этапе находится SAR441255, тройной агонист рецепторов GLP-1, GIP и GCG.

В апреле 2017 года BMS-986036, пегилированный аналог FGF21, который «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) лицензировала у «Эмбрекс» (Ambrx), доказал, что снижает содержание жира в печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).

Подводя итоги, уместно привести статистику поиска в PubMed. Если в 2007 году рандомизированных контролируемых клинических испытаний лекарственных соединений для снижения веса насчитывалось 128, то в 2014-м их количество сократилось до 71, а в 2016-м — упало до скромных 28. Другими словами, фармацевтическая отрасль пока не готова предложить что-то по-настоящему путное для решения вездесущей проблемы ожирения.