Pour la première fois, une injection freine la progression de la maladie de Huntington

Huntington est une maladie héréditaire rare, mais redoutée, transmise par un seul gène défectueux, qui entraîne une dégénérescence irréversible du cerveau. Les patients, souvent diagnostiqués à l’âge adulte, perdent progressivement le contrôle de leurs mouvements, leurs capacités cognitives et leur autonomie, sans espoir thérapeutique réel jusqu’à présent. Cette fatalité pourrait être remise en question. Pour la première fois, une thérapie génique montre qu’il est possible de ralentir significativement — de 75 % — la progression clinique de la maladie.

Le traitement, appelé AMT-130, a été testé dans un essai de phase III coordonné par le Huntington’s Disease Centre de l’University College London (UCL) et l’hôpital UCLH, en collaboration avec la société de biotechnologie néerlandaise uniQure. Les résultats préliminaires, non encore publiés dans une revue scientifique, ont été rendus publics fin septembre 2025 par communiqué et présentés comme une étape décisive par les chercheurs impliqués.

Une maladie génétique aux conséquences dévastatrices

La maladie de Huntington est une pathologie neurodégénérative héréditaire rare, mais redoutable. Elle résulte d’une mutation dans le gène HTT situé sur le chromosome 4, responsable de la production d’une protéine appelée huntingtine. En cas de mutation, cette protéine devient toxique, s’accumule dans les neurones et provoque leur dégénérescence progressive. La maladie affecte en priorité les régions cérébrales impliquées dans le contrôle des mouvements, les fonctions cognitives et les émotions.

Les premiers symptômes apparaissent généralement entre 30 et 50 ans. Ils incluent des troubles de l’humeur (irritabilité, anxiété, dépression), des mouvements involontaires appelés chorées, une altération des capacités motrices fines, puis des troubles cognitifs progressifs. L’évolution est inéluctable et conduit, en moyenne, au décès entre 15 et 20 ans après les premiers signes.

La transmission suit un mode autosomique dominant. Un seul parent porteur suffit à transmettre la mutation, avec un risque de 50 % pour chaque enfant. Environ 6 000 à 10 000 personnes sont actuellement atteintes au Royaume-Uni, rapporte le Guardian. Mais on estime que 20 000 autres sont porteuses sans le savoir. La peur du diagnostic est telle que seule une minorité choisit de se faire tester. Notamment parce qu’aucun traitement modifiant l'évolution de la maladie n’existe.

Jusqu’à récemment, les options thérapeutiques se limitaient donc à la gestion des symptômes (antidépresseurs, antipsychotiques, kinésithérapie) sans aucun effet sur le cours de la maladie. Ce contexte explique l’impact émotionnel très fort suscité par l’annonce des premiers résultats du traitement AMT-130. Comme le souligne la professeur Sarah Tabrizi, directrice du Huntington’s Disease Centre à l’University College London (UCL) : « Nous n’avions jamais eu d’option pour ralentir la maladie. Aujourd’hui, cela change ».

Un traitement unique ciblant la cause biologique de Huntington

Le traitement expérimental AMT-130 représente une nouvelle classe thérapeutique : la thérapie génique intracérébrale. Son objectif est clair : désactiver la production de la protéine huntingtine mutée à l'origine de la dégénérescence neuronale. Cette approche ne vise donc pas à atténuer les symptômes, mais à interrompre le processus pathologique à sa source.

La technologie repose sur un vecteur viral – un virus adéno-associé (AAV) – modifié pour être inoffensif. Il sert de transporteur pour introduire dans les cellules un fragment d’ADN thérapeutique. Ce fragment code pour un micro-ARN conçu pour bloquer spécifiquement l’ARN messager responsable de la production de la huntingtine toxique. Ce mécanisme est appelé interférence par ARN (RNA interference). Il est bien connu en biologie moléculaire, mais n'a jamais été utilisé à cette échelle pour Huntington.

© UCLH

Deux scanners cérébraux côte à côte. Celui de gauche montre un cerveau sain, celui de droite montre une perte de matière cérébrale due à la mort des neurones dans la maladie de Huntington.

L’administration du traitement nécessite une neurochirurgie de 12 à 20 heures. Sous contrôle IRM en temps réel, deux microcathéters sont introduits dans le cerveau pour cibler précisément le noyau caudé et le putamen, premières régions touchées par la maladie. L’infusion est très lente. Il faut permettre au vecteur viral de pénétrer les cellules sans déclencher de réaction immunitaire excessive.

La biotech néerlandaise uniQure, en collaboration avec les équipes de Tabrizi à l’UCL et de Wild à l’UCLH, a mené cette intervention sur 29 patients dans un essai multicentrique. L'approche repose sur une injection unique. L’ADN thérapeutique reste actif dans les cellules neuronales à long terme, selon le Pr Ed Wild, neurologue et co-responsable de l’essai. « L’effet devrait être permanent, puisque les neurones ne se renouvellent pas comme les cellules sanguines ou cutanées ».

Un ralentissement clinique confirmé par plusieurs marqueurs

Trois ans après l’intervention, les données cliniques disponibles indiquent que les patients ayant reçu une forte dose du traitement ont vu la progression de leur maladie ralentie de 75 %. Cette mesure est obtenue à partir d’un score composite évaluant la fonction motrice, les capacités cognitives et l’autonomie dans les activités quotidiennes.

Pour comprendre cette donnée, il faut savoir que la maladie de Huntington provoque normalement un déclin rapide et mesurable sur ces trois dimensions. Les patients traités ont présenté une stabilisation ou un déclin bien plus lent que les patients non traités. Cela équivaut à quatre années de bénéfices cliniques pour une année de progression habituelle. Dans certains cas, les résultats ont été spectaculaires. Une patiente ayant quitté son emploi a pu retourner travailler après le traitement, selon le Pr Wild.

Les effets biologiques sont également documentés. Le taux de neurofilaments dans le liquide cérébrospinal était significativement réduit chez les patients traités. Ce liquide constitue un biomarqueur de la mort neuronale. Cette donnée suggère une réelle protection des neurones. En comparaison, ce taux aurait dû augmenter d’un tiers en l’absence de traitement. Comme cela se produit naturellement avec l’évolution de la maladie.

Côté tolérance, les effets indésirables restent modérés. Certains patients ont présenté des céphalées et une confusion transitoire, liées à une inflammation post-virale. Mais ces effets ont été traités efficacement par corticoïdes ou ont disparu spontanément. Aucun cas grave ou décès lié au traitement n’a été rapporté à ce stade. Les résultats sont jugés suffisamment convaincants pour que uniQure prépare une demande d’autorisation auprès de la FDA pour 2026, dans l’attente de publications scientifiques complètes.

Vers une nouvelle ère thérapeutique et préventive

La thérapie AMT-130 ouvre ainsi une voie thérapeutique jusque-là inexplorée. Ses implications dépassent le cadre de la maladie de Huntington. Selon le professeur David Rubinsztein (Université de Cambridge), si cette approche se confirme, elle pourrait être adaptée pour d’autres pathologies neurodégénératives. Citons Parkinson, certaines formes d’Alzheimer ou l’atrophie musculaire spinale. On ciblerait les protéines défectueuses propres à chaque maladie.

Mais les chercheurs envisagent aussi une utilisation préventive du traitement chez les porteurs du gène HTT muté. Donc avant même l’apparition des premiers symptômes, durant le stade, appelé « Huntington zéro ». Il concerne les individus génétiquement diagnostiqués, mais cliniquement asymptomatiques. Un premier essai de prévention est en préparation, sous l’égide de Sarah Tabrizi.

Cependant, plusieurs obstacles subsistent. D’abord, le coût du traitement sera élevé. Certes, le prix n'est pas encore fixé. Mais des comparaisons avec d'autres thérapies géniques (comme celle de l’hémophilie B, facturée 2,6 millions d’euros par patient) laissent envisager un accès limité à court terme. Ensuite, la complexité chirurgicale réduit la possibilité d’un déploiement à grande échelle sans formation spécialisée.

Enfin, l’essai n’a porté que sur 29 patients, un effectif encore modeste. Des études de phase IV post-commercialisation se montreront indispensables pour vérifier la durabilité des effets, les risques à long terme et l’efficacité en population plus large et diversifiée.

Malgré ces limites, le traitement représente un changement de paradigme, en remettant en question l’inéluctabilité d’une maladie jusqu’ici incurable. « Ce n’est qu’un début, mais c’est un début solide », conclut Tabrizi.