総説論文：眼科における光バイオモジュレーションの利用 – ベンチからベッドサイドへのトランスレーショナルリサーチの概要（2024）

Photobiomodulation use in ophthalmology – an overview of translational research from bench to bedside

Front Ophthalmol（ローザンヌ） 2024; 4: 1388602.

オンライン公開 2024年8月15日

Krisztina Valter, 1 , 2 , † Stephanie E. Tedford,corresponding author 3 ,* † Janis T. Eells, 4 and Clark E. Tedford 3

AI 解説

要旨

フォトバイオモジュレーション（PBM）とは、光の波長が細胞内の光受容体に吸収され、その結果、細胞内の生物学的変化をもたらすシグナル伝達経路が活性化される過程を指す。PBMは、高強度レーザーによる熱光切除とは対照的に、低強度光による細胞内反応の結果である。PBMは、何十年もの間、創傷治癒を促進し、筋骨格系疾患、スポーツ傷害、歯科用途における痛みや炎症を緩和するために、臨床で効果的に使用されてきた。過去20年間で、網膜や眼科疾患におけるPBMの有用性が実験的に示されてきた。さらに最近では、眼モデルにおける前臨床所見が臨床に応用され、有望な結果が得られている。本総説では、眼科におけるPBMの効果に関する前臨床および臨床的エビデンスについて考察し、眼疾患の管理におけるPBMの臨床的使用に関する推奨事項を示す。

キーワード：光バイオモジュレーション、眼科、網膜、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、網膜症

1. はじめに

光バイオモジュレーション（PBM）は、確立された非侵襲的な光エネルギーベースのバイオテクノロジーであり、様々な病態における細胞のメカニズムや効果について、何千もの論文が発表されている。この分野は、「PBM」という呼称が確立される以前に、PBMを説明するために使用された数多くの名称（例えば、低レベルレーザー療法、コールドレーザー、レーザー生体刺激、光線療法）によって複雑になっており、この分野で実施された研究の正確な数が過小評価されている。PBMは、光受容体分子を介して特定の波長の光によって活性化され、生理学的事象のカスケードを誘導する非熱的生物学的プロセスである。これらの光によって誘導される生物学的変化は、細胞機能の改善と臨床的転帰に至る細胞変化を促進するシグナル伝達カスケードを活性化する(1)。ミトコンドリア呼吸鎖の複合体IVである酵素シトクロムcオキシダーゼ（CcO）は、細胞内の主要な光受容体であり、赤色（600-750nm）から近赤外（750-1100nm）（FR/NIR）までの波長の光シグナルのトランスデューサーであり、PBM効果の基礎となる主要なメカニズムであると考えられている（2, 3）。CcOは呼吸鎖の末端電子受容体であり、シトクロムcから分子状酸素への電子伝達を触媒し、アデノシン三リン酸（ATP）合成のための酸化的リン酸化の増加により、細胞の生体エネルギー出力を促進する（4, 5）。CcOは2つの銅中心（CuAとCuB）と2つのヘム中心（heme-aとheme-a3）を持ち、FR/NIR光を吸収する。この光-光受容体相互作用は、CcOの酸化還元状態を変化させ、電気化学的プロトン勾配を増加させ、それによってミトコンドリア膜電位（MMP）、ATP、第2メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（cAMP）の生成を増加させるという仮説が立てられている（6-8）。

また、FR/NIR光が複数のメカニズムによって一酸化窒素（NO）の生物学的利用能を増大させるという証拠もある(9)。FR/NIR光は、CcO上の結合部位からNOを光解離させ、CcO活性を高める。FR/NIR光はまた、NO合成を増加させ、NOをヘモグロビンやミオグロビンから光解離させる。酸化還元変化、NO、カルシウムフラックスは転写因子を活性化し、遺伝子発現を増加させる(10, 11)。遺伝子発現のマイクロアレイ解析によると、670nmで処理したげっ歯類の網膜では、多くの遺伝子の発現が上昇している。影響を受けた遺伝子には、miRNAのような制御遺伝子が含まれる。PBMによって誘発された遺伝子転写の変化は、抗酸化経路、免疫調節、ミトコンドリア生合成の増加、ミトコンドリアの融合と分裂の変化、細胞の生存率の向上などの遺伝子のアップレギュレーションにつながる(12, 13)。CcOおよびミトコンドリア出力に対するPBMの影響は、多くの種類の実験モデルおよび臨床モデルを用いて、また多くの異なる組織において記録されており、PBMの有益な効果の根底にある主要なメカニズムとして提案されている役割を裏付けている（14-19）。

眼球に特化すると、視細胞は体内のどの細胞よりも組織重量1gあたりの酸素消費量が多く、網膜は人体全体で最も酸素消費量の多い組織のひとつである(20)。視細胞は正常に機能するために高レベルのエネルギーを必要とするが、これらの要求を満たすために、これらの組織には高濃度のミトコンドリアが存在する。その結果、網膜ミトコンドリアの健康状態は、視細胞機能と視覚出力にとって重要である(21, 22)。視細胞内分節での激しい酸化的リン酸化は、その外分節での高濃度の多価不飽和脂肪酸と相まって、網膜を酸化ストレスと脂質過酸化の影響を受けやすくする(23)。酸化的損傷があると、網膜に炎症反応が起こり、慢性変性状態になる(21, 24)。通常、酸化損傷は内因性の抗酸化物質と細胞修復システムによって最小限に抑えられる。しかし、これらの修復機構が十分に機能していない状態では、網膜は変性変化に対して非常に脆弱である。例えば、早産児は抗酸化システムが未熟であるため、発育中の網膜は酸化的損傷を受けやすい(25)。未熟な網膜組織に対する酸素毒性は、視力低下や失明を引き起こす眼疾患である未熟児網膜症（ROP）の発症につながる(26)。一方、老化した網膜では、ミトコンドリアの機能が低下し、抗酸化作用や修復システムの機能が低下する。その結果、加齢による網膜の機能障害と、明らかな酸化的課題による細胞喪失が生じる(27-29)。ミトコンドリアは細胞の健康調節と疾患の進行に重要である。ミトコンドリアの機能障害、酸化的損傷、炎症は、ROP、加齢黄斑変性症（AMD）、網膜色素変性症（RP）、糖尿病網膜症（DR）、糖尿病黄斑浮腫（DME）などの眼疾患を含む多くの変性疾患の特徴である(21, 30-32)。ミトコンドリアレベルでの機能障害は、細胞のエネルギー（ATP）産生を制限し、活性酸素種（ROS）の発生を増加させ、アポトーシス経路を伝播させる。ミトコンドリアの修復と酸化ストレスの減衰は、網膜の生存の鍵となる。PBM療法の抗酸化作用と抗炎症作用は十分に確立されている（1、7、8）。ミトコンドリアの機能不全は多くの眼疾患の病理学的基盤の重要な一因であるため、PBMが眼科における標的治療の選択肢として提案されているのは論理的なことである。

2. 治療プロトコールを確立するための主要パラメーター

PBMは複雑なバイオテクノロジーであり、治療効果に影響を与えうる修正可能な因子が多数存在する。主なパラメータには、波長（nm）、出力とエネルギー（W/J）、パルス構造（周波数（Hz）、持続時間（s）、デューティサイクル）、照射時間、治療間隔などがある。修正可能な因子の数が膨大であるため、治療プロトコルの標準化や文献の矛盾の解釈には困難が伴う。誤ったパラメータが適用された場合、治療結果は効果がない可能性が高い。すべての研究者が各パラメーターが効果に及ぼす影響を理解しているわけではない。さらに、すべての研究施設が機器出力を正確に測定できる機器や訓練を受けたスタッフを有しているわけではなく、その結果、研究の失敗が生じる。もう一つの失敗の原因は、用語の誤用や誤った報告である。さらに、発表された文献に正確な方法論が報告されていないことも、この難題に拍車をかけている。PBMの文献の多くには3つの大きな懸念がある： 1）不完全、不正確、未検証の照射パラメータ、2）「線量」の計算間違い、3）適切な光特性用語の誤用である。図1は、PBM治療線量を決定する際の重要なパラメータと、報告書で使用すべき適切な用語と単位を示したものである。

図1：光バイオモジュレーション治療における主要パラメータ

2.1. 波長

HamblinとDemidovaは、「光学的窓」(33)に該当する600～1100nmの波長範囲について以前に述べている。ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、メラニンなど、組織に偏在する発色団は、600nm以下の範囲で光を吸収するが、水の吸収は1200nm付近で増加する。したがって、600～1100nm（赤～赤外）のスペクトル領域には、光が組織の奥深くまで透過し、代替光受容体に到達できる光学的窓が存在する。そのような光受容体の一つがCcOである。CcOの吸収スペクトルは、その酵素活性やATP産生と密接に一致していることから(34)、PBMにおける主要な光受容体であると推測されている。Karuら(3)は、酵素の酸化還元活性銅中心に関する4つの吸収ピーク（620、680、760、820 nm）を同定した。その後、Wong-Rileyら(34)は、酵素の酸化型に2つの吸収ピークを見出した。1つは670nm、もう1つは830nmで、最も波長が短いのは728nmであった。この曲線はCcOの活性と一致している。健康な正常酸素細胞では、CcOの一次活性によって電子輸送が増加し、その結果ATP産生が増加し、活性酸素が減少する。一次視覚野ニューロンで670nmの光を吸収すると、代謝活性とATP産生の増加が観察され、これはCcOがPBMの主要な標的であるという仮説をさらに支持するものである(34)。最近、Eellsらは、in vivo蛍光イメージングを用いて、糖尿病モデルマウスの創傷治癒に対する670nmのプラス効果を評価し、PBM後のミトコンドリア酸化還元比の増加と酸化ストレスの関連した減少を示した（35）。

もう一つの仮説は、ミトコンドリアの代謝を制御するNOの役割を考えるものである。NOはCcOの銅中心と結合することにより、ミトコンドリアの呼吸を阻害する。670nmと830nmのPBMは、NOをその標的から解離させ、それによってCcOの活性を阻害し、ミトコンドリアの代謝を回復させることが示されている。さらに最近、細胞内NOの別の酵素的供給源として、CcOのCcO/NO活性が報告された(11, 36)。この活性は正常酸素状態では低下するが、低酸素状態や無酸素状態では上昇する。組織傷害、炎症、低酸素症、無酸素症の後、組織の酸化還元状態が変化し、組織のpHが低下すると、CcOの機能がCcO/NO経路に切り替わり、NO合成とNOの光解離が増加する。このスイッチの存在によって、低酸素組織に590+/- 14 nmの光を照射した後にNOの存在量が増加することが説明できる(37)。NOはミトコンドリアから放出され、細胞内では低酸素シグナルとして、細胞外では血管拡張剤として働く。

研究の大半は、630-670nmと780-850nmの光に焦点を当てている。これらの波長は、炎症状態、創傷治癒、細胞増殖、分化に有益であることが示されているからである。より幅広い波長が、異なるメカニズムで作用することにより、細胞の変化を誘発できるという証拠がある。600～810nmの波長はCcOを介して作用し、末端リン酸化経路のプロトン勾配を改善し、ATPを産生し、活性酸素を減少させ、NOを解離させ、Ca2+シグナル伝達を調節すると仮定されている。800～1064nmの波長は、一過性受容体ポテンシャル（TRP）ファミリーのような光および熱ゲートチャネルを介して作用し、細胞内にCa2+を流入させ、cAMP、ROS、NOと反応して、NFkBのような転写因子のアップレギュレーションを引き起こす(38, 39)。さらに、in vitroおよびin vivoの研究により、PBMは遺伝子制御にも変化をもたらし、エピジェネティックな変化やノンコーディングRNAの調節につながることが実証されている（40-44）。全体として、600～1100nmの波長にわたるPBM効果のエビデンスは相当なものであり、肯定的な利益は細胞レベルでの複数の作用に起因している。

多波長治療と単一波長治療の比較も、最適化された治療プロトコルを決定する上で興味深いテーマである。歴史的に、単一波長での適用は研究目的で利用され、可視波長に限られてきた。最近のいくつかの研究では、眼疾患の動物モデルで多波長PBMが研究されている。Gooら（45）は、ドライアイ（DED）モデルマウスにおいて、発光ダイオード（LED）装置から照射される多波長PBM（680、780、830nm）のin vivo効果を研究した。多波長PBMは涙の量を増加させ、角膜の凹凸を減少させた。PBMは角膜上皮の損傷とそれに伴う上皮厚の減少を抑制し、炎症性サイトカインの循環を減少させた。Gooらによる2つ目の研究（46）では、網膜組織に酸化的損傷を引き起こすヨウ素酸ナトリウムでラットを処理したAMDモデルラットにおいて、多波長PBM（680、780、830nm）を研究した。PBM処理は網膜組織を酸化的損傷から保護し、網膜細胞と桿体双極細胞のアポトーシスを減少させた。PBMは視細胞変性を抑制し、網膜色素上皮（RPE）の毒性を軽減した。これらの研究は、個々の波長のみを使用し、酸化ストレス、アポトーシス経路の減少、眼組織の完全性の維持に対して、細胞レベルでポジティブな効果を示したこれまでの報告を裏付けるものである（45, 46）。

眼科における最近の臨床研究では、多波長アプローチも利用されている（47-53）。多波長アプローチは、異なる細胞標的の活性化を可能にし、ミトコンドリア産生を改善・増強する相乗的機能を提供すると考えられる。Merryらは、ドライ型AMDの被験者に対して、590、670、790nmの波長を照射する2つの装置を用いて、多波長アプローチを利用した最初の研究者である。670±15nmの波長を50-80mW/cm2（4-7.68J/cm2）で88秒間照射し（WARP10、Quantum Devices社、米国オハイオ州ニューアーク）、590±8nm（4mW）と790±60nm（0. 6mW）を35秒間照射し、2.5Hz（250ミリ秒オン、150ミリ秒オフ）のパルスで0.1J/cm2/treatment（Gentlewaves, Light Bioscience, Virginia Beach, VA, USA）を照射した（48）。最近では、Valeda® Light Delivery System（LumiThera, Inc. Valedaは、黄色（590nm；4mW/cm2；2x 35s）、赤色（660nm；65mW/cm2；2x 90s）、近赤外（850nm；0.6mW/cm2；2x 35s）の3つの波長を照射する。590nmの波長はCcO活性を刺激し、NO合成を増加させ、血管拡張をもたらし、標的組織への局所酸素供給を改善する。660nmの波長はCcO活性CuB/Fea3部位へのO2結合を促進し、850nmはCcOのCuA部位での電子伝達を促進する。その結果、電子伝達経路のアップレギュレーション、エネルギー（ATP）産生の増加、炎症の抑制、細胞生存率の向上、アポトーシスによる細胞死の抑制などの効果が得られる（34, 37, 54）。メカニズム的な見地から、多波長アプローチは、細胞レベルでポジティブな効果をもたらし、最終的に細胞全体の状態を改善するための治療パラメーターの最適化に役立つ可能性がある。単一波長アプローチと多波長アプローチの利点と、異なる病態や重症度における影響を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

パルス波長と連続波長の波形の選択は、組織浸透にも影響を与える。パルス波形と連続波形は、組織透過性を高めるための修正可能な因子と考えられている。パルス波形は、同じ平均出力を持つ連続波形と比較して、組織透過性を高めることができる。これは、パルスのピークで光子の透過が増加するためである。ピークパワーは、平均パワーをデューティサイクルで割った値で表される。デューティサイクルは、LED/レーザーがオンであり、そのアプリケーションでアクティブである時間の割合を指す（例えば、連続的に照射される治療は100％のデューティサイクルを有する）。パルス照射でデューティ・サイクル50％のピーク・パワーは、連続照射の2倍である(55)。パルス波形の利点は、共振周波数効果、生来の細胞プロセスの模倣、またはNOの解離・結合パターンへの直接的効果によるものと考えられる。このパラメータは、標的組織へのアクセスが容易な眼球にはあまり関係ないかもしれないが、より深い組織では考慮すべき点である。

2.2. 正確な放射線測定と線量測定

PBMの線量反応関係は、線量と生物学的反応を決定する2つのパラメータに依存する： 1）放射照度（W/cm2）と2）照射時間（秒）である。これら2つの成分の積が、J/cm2で表される光線量［放射暴露］である。多くの研究が、計算上の線量（J/cm2）は同等であるにもかかわらず、照射時間が短い高照度よりも、照射時間が長い低照度の方が治療効果が高いことを示している(56, 57)。

2.3. 二相性線量反応曲線

PBMの線量応答は二相性を示すことが多くの研究で報告されている(56)。低照度および/または短時間の照射では反応がない。放射照度が高すぎたり、照射時間が長すぎたりすると、反応が阻害されることがある。この線量反応関係の中間のどこかに、照射量と刺激時間の最適な組み合わせがある。PBMの線量反応曲線は、Arndt-Schulz曲線に対応しており、線量の増加は最大（線量ウィンドウ）まで効果の増加に対応し、その後さらに線量を増加させると負の反応を引き起こす(56-58)。この二相性用量反応曲線は、短期間の治療スケジュールを繰り返す研究デザインから得られた陰性（効果なし）所見を解釈する際にも考慮すべきである。治療プロトコールに最適なスケジュールを検討するためには、さらなる研究が必要である。

2.4. 重症度の影響

過剰な光への暴露は光受容体の損傷と死につながる。明るい白色光の照射は、網膜の広い領域で光受容体にアポトーシスの同期したバーストを誘発することが示されており、制御された方法で細胞や分子の事象を調べることができる。このため、光損傷や光酸化損傷は、AMDを含む網膜変性疾患のモデルとして広く用いられている(59)。ネズミが飼育されている環境光はルクスで表されるため、これらの研究における光強度はルクスで表される。

この確立された網膜変性症の光酸化ネズミモデルを用いて、病気や傷害の重症度がPBMの効果に及ぼす影響を調べた実験的研究が2つある（60、61）。Quら（61）は、3つの光強度（900、1,800、2,700ルクス）で明るい白色光に3時間暴露したラットを用いて、670nm光照射の効果を調べた。90J/cm2のPBM（50mWを30分間照射）を3時間前に照射し、その後、明るい光照射後の時点（0時間、24時間、48時間）で照射した。低照度光（900ルクス）はダメージを与えず、PBM処理網膜はコントロールと組織学的に変わらなかった。高輝度光（1,800ルクス）は網膜外層に障害を引き起こしたが、PBMによって有意に減弱された。極端な強度の2,700ルクスでは、網膜に不可逆的な損傷が生じたが、PBMでは減衰しなかった。全視野スコトピック網膜電図（ERG）で評価した網膜機能は、構造的結果とよく相関していた。

Chu-Tanら（60）は、疾患/損傷の重症度がPBMの有効性に及ぼす影響を調査した。彼らは同様に、低照度（750ルクス）、中照度（1,000ルクス）、高照度（1,500ルクス）の白色光に24時間暴露する光誘発網膜障害の漸進的投与デザインを行った。網膜は、光障害の前に、1日1回、連続5日間、PBM照射でした。670nmのPBM照射の4つのフルエンス（9、18、36、90J/cm2）の影響を調べた。低強度または中強度の白色光に曝された網膜では、9J/cm2と18J/cm2のPBM照射が視細胞死を有意に減少させた。36J/cm2での処理は、非処理の対照と比較して網膜細胞死に影響を与えなかったが、90J/cm2では細胞死が有意に増加し、網膜にダメージを与えたことが示された。興味深いことに、高輝度（1,500ルクス）の白色光にさらされた網膜では、90 J/cm2のPBM処理のみが網膜外側の光酸化障害を有意に緩和した。これらの前臨床試験の結果から、効果的な治療量を設定する際には、疾患の重症度も考慮すべきであることが示唆される。

臨床的には、PBMは、その効果の基礎となるメカニズムが生存可能な組織を必要とすることから、疾患状態に異なる影響を与えるポーズをとる。著しい細胞減少が見られる患者、例えば、AMDの地理的萎縮（GA）患者は、著しい細胞減少が見られない初期の病期の患者ほど、治療に強く反応しない可能性がある。このことは、ドライ型AMD患者を対象に多波長PBMの効果を評価したLIGHTSITE I試験で証明されている。この研究では、窩洞に有意に関与するGAを示す病期後期の被験者は、病期前期のドライAMD被験者と比較して、視力（VA）の臨床転帰においてそれほど強固な改善を示さないことが示された（49）。Franceschelliらによる最近の報告（62）でも、黄斑萎縮を伴う重症のドライAMDで630nmのPBM治療を行ったところ、VAとマイクロペリメトリーが有意に改善したことが示されている。このことは、Romeroら（63）による最近の研究報告でさらに証明されている。彼らは、萎縮のないAMD被験者において、多波長PBM治療後のVAの有意な改善を示したが、窩洞または窩洞外萎縮のあるAMD被験者では変化がなかった。後期患者におけるPBMの効果は、臨床転帰において強固な改善を示さないかもしれないが、眼の変性疾患状態を考慮する場合、現在の視力状態を維持できる可能性も重要である。

今後の研究では、病期を越えて転帰を評価し、現在の視力維持に対する改善効果を評価することが重要であろう。これは、患者の期待と現実的な結果を一致させることにも役立つであろう。

3. 実験および臨床疾患におけるエビデンス

眼疾患におけるPBMの有用性に対する関心の高まりから、眼空間専用に設計された臨床用デバイスが開発され、より大規模なスポンサー主導の臨床試験や商業用としても使用できるよう、信頼性の高い試験や設計が行われている。臨床試験は、一般に、このような広範な評価を完了するのに必要な大きな資金力を持つ製薬／バイオテクノロジー企業によって実施される。このような企業が支援する臨床試験は、初期のパイロットデータを補足するための調査研究にとって極めて重要であるが、独立した研究機関や学術機関からの報告も、安全性と有効性の主張を裏付けるだけでなく、構造化された試験デザイン以外で見られる現実世界の効果に関する洞察を提供する上で、非常に貴重である。眼におけるPBMの使用に関する発表された報告の数は増え続けており、多くの症例報告、小規模研究デザイン、RCTが含まれている。単発の報告、数が限られている報告、未発表の報告（例：学会論文／ポスター発表）には、信頼性と影響力に関する限界があることが知られているが、潜在的な効果を解明するためにさらなる研究を計画するための探索的な証拠となる。性質上限定的ではあるが、これらの研究は他の眼適応症におけるPBMの効果についてさらなる興奮を与えるものであり、検討のための探索的知見としてサブセクションで言及されている。公表された前臨床および臨床データは、以降のセクションで適応症別に論じる。使用されたPBMパラメータ、試験デザイン、所見に関する具体的な詳細とともに、発表された臨床報告の概要を表1に示す。

表1 眼科における光バイオモジュレーションを評価した臨床研究

3.1. 加齢黄斑変性

加齢黄斑変性（AMD）は、世界の高齢者における治療不能な失明の主な原因である。AMDの世界的有病率は、2040年までに2億8,800万人に達すると予想されている。加齢の増加はAMD発症の危険因子であり、人口の高齢化と平均寿命の延長に伴う継続的な懸念となっている(83, 84)。AMDは萎縮型AMD（ドライAMD）と新生血管AMD（nAMD）の2つに分類される。網膜外層への血管の異常増殖を伴う「湿潤型」（nAMD）は、抗VEGF薬によって管理することができる(85)。しかし、より一般的な「ドライ型」に対する有効な治療法はほとんどない。ドライ型は、新しい血管がない状態で進行性の視力低下を伴うが、多くの新しい治療標的が同定され、試験中である(86)。最近、補体経路を標的とする新しい薬剤がAMDに続発するGAの治療薬として承認された。これらの薬剤を用いた研究では、GA病変の成長を遅らせることが示されているが、臨床的な視力エンドポイントには影響を及ぼしていない(87)。

AMDにおける視力低下は、加齢に伴うRPEの機能障害によるところが大きい。AMDの発症機序は完全には解明されていないが、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、自然免疫系の活性化がAMDの発症と発症に関与していることを支持する多くの証拠がある(29, 88, 89)。AMDの約60％は、自然免疫の構成要素である補体系の調節因子の機能障害と関連している。制御不能な免疫活性化が存在することが、この疾患の進行性に寄与している可能性がある(90)。

3.1.1. 前臨床エビデンス

Albarracinら(91)は、げっ歯類の光酸化性網膜傷害モデルを用いて、網膜機能、光受容体損傷、炎症活性化に対する670nmの光の影響を調べた。彼らは、9J/cm2の光を網膜に照射する前、照射中、照射後の5回からなる3つの治療パラダイムを評価した。彼らは、3つの治療パラダイムすべてにおいて、治療が網膜機能の喪失を緩和し、光受容体の損傷とミクログリアの活性化を有意に減少させたと報告している。Kokkinopoulosら（92）は、網膜の老化に対する670nmの光の効果を調べた。彼らは、4-7J/cm2の光照射により、老化したマウスの網膜でMMPが増加し、網膜炎症が減少することを示した。他の研究では、AMDの遺伝的モデルにおけるPBMの効果を調べた(93, 94)。CFHノックアウトモデルでは、網膜の炎症とアミロイドβの沈着が起こり、網膜の機能が失われている。PBMを投与した動物は、CcO活性の有意な上昇、網膜外側の補体成分C3のダウンレギュレーション、網膜ストレスの主要なバイオマーカーであるビメンチン、グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）を示した。注目すべきは、Begumら（93）の研究では、670nmのPBM照射は網膜に直接照射するのではなく、動物ケージの側面に取り付けたLEDアレイによって行われたことである（7.2J/cm2のフルエンスで1日2回、14日間、360秒間）。これらの結果は、PBMのアブスコパル効果を示唆している。Calazaら（94）は、3.6J/cm2の670nm PBMを各治療（40mW/cm2、1日90秒、5日間）に使用し、老化（8ヶ月）したCFHノックアウトマウスの網膜と脳におけるATP産生の有意な増加を発見した。著者らは、このモデルで12ヶ月目に眼球の表現型が現れる前に、網膜のATP濃度が低下していることを示し、根本的な病態メカニズムがミトコンドリアの生体エネルギーの低下に関連している可能性を示唆した。これらの研究から、この生体エネルギー機能不全はPBMによって改善できることが示唆される。これらの研究は、1-2週間にわたって18-200 J/cm2の間の広い範囲の全線量を照射すれば、変性変化を緩和するのに有効であることを示しているが、670 nmの光治療では網膜のAβ負荷は減少しなかった。De Taboadaら（95）は、アルツハイマー病（AD）モデルマウスにおいて、808nmの光による経頭蓋レーザー治療後にAβプラークの沈着が減少することを示し、個別の波長の光に対する細胞や分子の標的が異なることを示した。同様に、Di Paoloは、網膜の神経変性過程、網膜の厚さの維持、グリオーシスとミクログリアの浸潤の減少に対して、明るい光（1000ルクス）照射後のPBM効果が肯定的であることを示した(96)。最も最近では、Gooら（46）が、AMDのラットモデルにおいて、多波長PBM（680、780、830nm）が、酸化的損傷からの網膜組織の保護、視細胞分解の抑制、網膜および桿体双極細胞のアポトーシスの減少、RPE毒性の減少などの効果を示した。

3.1.2. 臨床的証拠

AMDにおけるPBMの効果を評価するために、多くの臨床研究が行われてきた。その最初のものは、IvandicとIvandicによって報告された(72)。この研究では、白内障の有無にかかわらず、さまざまな病期のAMD患者203人の348眼を調べた。対照群として、20眼が偽治療を受けた。780nmの経結膜レーザー照射が、連続発光半導体ダイオードレーザーによって行われた。2週間にわたり4回の治療を行い、全体で1.2J/cm2のフルエンス照射を行った。著者らは、白内障の有無にかかわらず、治療を受けたすべての眼でベースラインと比較して有意な改善がみられ、偽の対照群と比較して有意な改善がみられたと報告している。さらに、色覚の改善（Farnsworth D-15による評価）、変視症の減少、相対的スコトーマの大きさ、色素蓄積、嚢胞性ドルーゼンが認められた。ウェットAMDの被験者では、浮腫と出血の大きさが減少した。被験者は7年間追跡調査され、その結果、視機能改善は36ヵ月まで維持された。白内障がPBMの効果に及ぼす影響は、評価した臨床転帰のいずれにおいても観察されなかった。

Koevら（70）は、PBM治療眼66例と対照眼44例を対象に、AMDの全病期を対象にPBMを評価した。進行性の滲出型AMD（wet AMD）と診断されたのは8眼であった。被験者には、633nmのHe-Neレーザー（0.1mW/cm2）が照射された。治療プロトコールは、1日おきに1回、3分間、6回、5年間であった。試験終了時（すなわち5年後）に93.9％の被験者でVAの改善が認められた。ほとんどの症例で、VAの改善は変視症やスコトーマの減少を伴っていた。湿性AMDと診断された眼では、浮腫と出血の減少が認められた。また、色素蓄積や嚢胞性ドルーゼンの減少も観察された(70)。

Siqueiraら(77)は、視力20/100以下の進行したGA患者10人を対象とした、非ランダム化オープンラベル前向き研究について報告している。被験者には、36J/cm2のフルエンスで3週間にわたり670nmの照射が9回行われた。PBMの1、4、16週後に視機能、視野、VA、構造を調べた。同じ眼のベースライン測定値を対照として用いた。この研究では、1週間後にVAと周辺視野に有意な改善が認められ、被験者の80％が主観的な視覚の改善を報告した。この有益な効果は実験期間中不変であった。有害事象（AE）は観察されなかった。

Grewalら(79)は、中等度ドライAMDの被験者23人を対象に、単施設でパイロット試験を行い、対照として健康な加齢網膜を用いた。一部の網膜には網膜下ドルセノイド沈着が認められ（n=8）、他の網膜には認められなかった（n=15）。650-700nmの光を40mW/cm2で照射する特注のハンドヘルドLED光源を使用した。被験者は毎朝2分間（4.8J/cm2）、12ヵ月間治療を受け、合計で1,752J/cm2まで照射した。被験者は、1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月後に、VA、ERG、視力測定、光干渉断層計（OCT）による画像検査を受けた。この研究では、健常眼におけるスコトピック閾値の改善が認められたが、他の研究とは異なり、評価された他のどの指標においても改善は認められなかった。このような効果が得られなかったのは、全体的に高用量であったためと考えられ、二相性のPBM反応に関する以前の知見をさらに裏付けている(57)。

眼における多波長PBM効果に関する最初の調査は，Merryら（48）がToronto and Oak Ridge Photobiomodulation（TORPA）試験で行った。この試験には、ドライAMD（AREDS 2-4）で脈絡膜新生血管がなく、白内障もなく、活動性のウェットAMDの42眼が含まれた。この試験では、670nm（WARP 10、Quantum Devices社製）、590nmと790nm（Gentlewaves、Light Bioscience社製）の2種類の経瞳孔治療用市販製品が使用された。被験者は毎週3回、3週間治療を受けた（合計9回）。670nmの照射は4-7.68J/cm2であった。ジェントルウェーブは、590nmの放射束4mW（0.14J/cm2）と790nmの放射束0.6mW（0.021J/cm2）を35秒間、周波数2.5Hzのパルスモードで照射した。この研究では、VAとコントラスト感度（CS）の有意な改善が示された。また、ドルーゼン体積と中心部ドルーゼン厚の有意な減少という解剖学的改善も認められた(48)。

ドライAMDにおけるPBMを評価した最近のLIGHTSITEシリーズの臨床試験は、最も厳密にデザインされ、コントロールされた試験である。LIGHTSITEシリーズのRCTでは、ドライ型AMD患者を対象に、LumiThera Valeda® Light Delivery System［Valeda］を用いた多波長PBM（590nm、5mW/cm2；660nm、65mW/cm2；850nm、8mW/cm2）の効果が評価されている。1シリーズの治療は、3～5週間にわたる9回のセッションで構成された。無作為に行われた偽治療は、選択された波長590nmと660nmをそれぞれ10倍と100倍の減衰フルエンスで減光し、NIR波長を省略したものであった。Markowitzら（49）は、ドライAMD（AREDSカテゴリー2-4）、最高矯正視力（BCVA）20/40-20/200の46眼を登録したLIGHTSITE I試験の結果について報告している。被験者には、6ヵ月間隔で1年間に2回のPBM治療が行われた。BCVA、CS、マイクロペリメトリーにおいて、PBM治療眼は偽薬治療眼と比較して有意な改善が認められた。さらに、中心性ドルーゼン量とドルーゼン厚の有意な減少が認められた。

Burtonらによって報告されたLIGHTSITE II試験（51）では、44人の被験者の53のドライAMD眼が登録された。登録された被験者は中等度のドライAMDで、ベースラインの視力は20/100から20/32であり、中心部にGAを認めなかった。治療パラダイムは先の試験を踏襲したが、LIGHTSITE I試験では6ヵ月間隔であったPBMシリーズを、ここでは4ヵ月間隔で繰り返した。この試験デザインの変更は、6ヵ月後にPBMの効果が減弱することを示したLIGHTSITE I試験の有益性プロファイルに従ったものである（すなわち、有益な効果を維持するために再治療間隔を4ヵ月に早めた）。COVIDパンデミックのため、試験は打ち切られ、承認されたプロトコールに大きな混乱が生じたため、PBM治療のフルプロトコールセットを受けたのは29眼のみであった。それにもかかわらず、PBM治療を受けた眼はBCVAの有意な増加を示し、以前の所見を確認するとともに、9ヵ月後のBCVAにおいて統計学的に有意な改善を示した。さらに、PBMを投与した眼では、黄斑ドルーゼン量とドルーゼン厚は試験期間中変化しなかったが、偽薬を投与した眼では増加が観察された。PBMを投与した眼では、偽薬と比較してGA病変面積の増加が抑制された。

Valedaを用いた多波長PBMの有用性は、Benlahbibら(53)の所見でも指摘されている。彼らは、AMD患者の20眼を対象に、多波長PBM（590nm、5mW/cm2；660nm、65mW/cm2；850nm、8mW/cm2）を週2回／5週間照射した効果を検討した。治療後6ヵ月の追跡調査では、BCVA（平均5.5 ETDRSレター）、QoLの改善、網膜感度の低下、ドルーゼンの量と厚さの減少、固定の安定性の増加が観察された。

最近では、Franceschelliら（62）が、黄斑萎縮領域があり、窩縁領域が比較的温存されている60人の重症ドライAMD患者を対象に、630nmのPBM（15μW；2.5μJ/cm²）治療の効果を評価した。被験者には、2週間にわたって10回のPBMまたは対照治療が行われ、それぞれ合計10分間であった。評価は10回目の治療後に行われ、OCT、VA、マイクロペリメトリーが含まれた。PBM治療後、VAとマイクロペリメトリー（平均感度）の有意な改善、および色の知覚（より縫合されている）と形の知覚（より明瞭）の主観的な改善が観察された。OCTによる構造的変化や安全性に関する懸念は報告されなかった。

3.1.3. 追加エビデンス（探索的）

視力喪失（5文字以上）および疾患進行のリスクとGAの新規形成の証拠を比較したLIGHTSITE III試験データの最近のpost-hoc評価では、PBMの効果に肯定的なベネフィットが時間外であることが示されている。Schneidermanら(98)は、5文字以上の視力低下を伴うBCVAのハザード比を0.47と報告している。これは、偽薬治療に対してPBM治療を行った眼では、5文字以上の視力低下の発症が統計的に有意に53％減少したことを示している。さらに、新たなGAの発症のハザード比は0.27であり、PBM治療群では2年間の試験期間中に新たなGAに進行するリスクが73％統計学的に有意に減少したことを示している。

ELECTROLIGHT試験では、ドライAMDにおける多波長PBMのLIGHTSITE臨床試験をさらに拡大し、多輝度、固定、色ERG解析を用いた網膜機能解析を行った。この研究では、ドライAMDの被験者15人（23眼）を対象に、オープンラベルの前向きパイロット臨床試験を行った。多波長PBM（Valeda: 590 nm, 5 mW/cm2; 660 nm, 65 mW/cm2; 850 nm; 8 mW/cm2）を3-4週間にわたって3回/週照射する治療を1シリーズ（合計9回）行ったところ、BCVA、CS、多輝度ERG振幅の有意な増加が観察され、これはPBM後6ヵ月間維持された(99)。

ドライ型AMDにおけるPBMの有用性については、さらにいくつかの研究でエキサイティングなデータが発表されている。Eisenbarthら（100）は、AREDSカテゴリー1-4の被験者41人（72眼）を対象に、多波長PBM（Valeda：590nm、5mW/cm2；660nm、65mW/cm2；850nm、8mW/cm2）後の臨床転帰を評価した。PBM治療1ヵ月後の評価では、BCVA、CS、ラドナー読書速度と臨界活字サイズ、黄斑写像による文字認識が有意に改善した。Romeroら（63）は、ステージ2-4のドライAMDと診断された43人の被験者（67眼）を対象に、3週間にわたって3回/週照射した多波長PBM（Valeda：590nm、5mW/cm2；660nm、65mW/cm2；850nm、8mW/cm2）の効果を検討した。ベースラインのBCVAは15～85文字であった。萎縮を認めない被験者では、ETDRSで12文字のBCVAの有意な改善が認められた。窩外萎縮または窩洞萎縮のある被験者では、BCVAに対する効果は認められなかった。視覚機能質問票（VFQ）で測定したQoLにも影響は認められなかった。

3.2. 糖尿病網膜症/糖尿病黄斑浮腫

糖尿病網膜症とそれに続く糖尿病黄斑浮腫は糖尿病の一般的な長期合併症である。糖尿病網膜症は、糖尿病と診断されてから10年以内に、ほぼすべての1型糖尿病患者、60％以上の2型糖尿病患者で認められる(101)。DRは、網膜の神経血管構造に対する慢性的な代謝および炎症性障害の後に起こる。その結果、網膜構造の機能が失われ、視力障害が生じる(102, 103)。DRの発症機序は不完全にしか解明されていないが、高血糖の減少はDRの発症と進行に良い影響を及ぼすことが示されている。しかし、多くの患者において血糖コントロールの維持は困難である。病理学的背景の主な要因として、微小血管の変化、炎症反応、網膜神経変性が挙げられる。これらは特にDRの初期に多くみられる(104)。現在の治療法は侵襲的であり、抗VEGF薬の硝子体内注射やレーザー治療がある。抗VEGF療法はDR患者に有効であるが、ほとんどの患者では視力の有意な改善は認められない(104)。

3.2.1. 前臨床エビデンス

糖尿病様濃度のグルコース（30mM）中で培養した網膜細胞において、6J/cm2の670nm PBM治療（240秒、25mW/cm2）は、RGC5（不死化網膜神経節）と661W（不死化視細胞様）細胞の酸化ストレス、炎症性バイオマーカーの発現を抑制し、生存率を改善した(105)。ストレプトゾトシン（STZ）糖尿病ラットでは、670nmのPBMが糖尿病誘発性の網膜機能異常を抑制し、網膜神経節細胞（RGC）死を減少させた。PBMはまた、網膜のスーパーオキシド発生を減少させ、糖尿病によって誘発されるERG、RGCの生存率、スーパーオキシド発生、白血球増多、MnSODとICAM-1の発現の異常をin vivoで抑制した（105）。

Chengら(106)が行ったその後の研究では、670nm（25mW/cm2）が初期DRに特徴的な神経および血管病変に与える影響を調べた。STZ糖尿病マウスにPBMを8ヵ月間毎日照射し、視機能、網膜毛細血管透過性、毛細血管変性に関する評価を行った。PBMは、この動物モデルによって誘発された網膜毛細血管の漏出、変性、それに伴う視機能障害を有意に抑制した。PBMはまた、網膜のmRNAレベルと循環幹細胞の数に対しても抑制効果を示した。これらの前臨床所見は、早期DRにみられる機能的および組織病理学的特徴を抑制するPBMの有用性を支持するものである。

Salibaら（107）は、色素沈着糖尿病マウスにおける670nm PBMの効果を研究した。彼らのモデルには、抗酸化酵素であるヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）の阻害剤で治療した糖尿病マウスが含まれ、目が直接光にさらされないようにブロックした状態で670nmの光を照射した。670nmの光で処理したマウスは、神経細胞と血管の両方に有益な効果を示し、PBMのアブスコパル効果をさらに裏付けている。

Nonarathら(108)は、ミュラーグリア細胞における670nmの光によるシグナル伝達経路の変調を調べた。ラットミュラーグリア細胞（rMC-d1）を通常（5mM）または高グルコース（25mM）条件下で培養し、670nmのLEDアレイ（4.5J/cm2）または光なし（偽）で毎日処理した。670nmの光を1回照射すると、活性酸素の産生が減少し、ミトコンドリアの完全性が維持された。PBMによる3日間の治療は、NFκB活性を教育し、その後のICAM-1の増加を阻止した。このモデル系における初期の分子変化を防ぐ670nm治療の能力は、PBM治療が炎症シグナル伝達を調節し、酸化ストレスを減少させることで、初期の有害な影響を緩和できる可能性を示唆している。

3.2.2. 臨床的エビデンス

670 nm PBMの治療効果は、当初、非中心型糖尿病網膜浮腫（NCIDME）を有する4人の被験者を対象とした小規模な研究で検討された（73）。このタイプの網膜浮腫は黄斑の中心部が温存されているため視力には影響しないが、NCIDME患者の25％が2年以内に視力を脅かすCIDMEに進行する(109)。被験者は、治療眼から2.5cmの位置に小型のハンドヘルド型670nmLEDアレイを置き、4.5J/cm2のフルエンスで1日2回治療を受けた（1回あたり90秒、50mW/cm2）。各被験者は、片眼のみを治療し、各自の対照とした。治療は最低2ヵ月間行われ、9ヵ月間の治療も可能であった。PBM治療により、Spectral-Density OCTで測定したNCDMEは有意に減少した(73)。

Shenら(78)は、21人のCIDME患者を対象とした単群非ランダム化パイロット研究について報告している。被験者には、Integerレーザー（Ellex Medical Lasers社製）を顕微鏡に取り付けた特注のスリットランプを用い、異なるフルエンスで670nmの光を照射した。出力は25、100、200mW/cm2で、直径4.5mmのスポットに2.25、9、18J/cm2を90秒間照射した。患者は5週間にわたって12回の治療を受け、2ヵ月後と6ヵ月後に追跡検査を受けた。2ヵ月後のVAはベースラインと比較してわずかな増加のみであったが、6ヵ月後には変化はなかった。著者らは、9J/cm2と18J/cm2の高線量で治療した群で黄斑部厚の減少がより顕著であったことを指摘している(78)。

Kimら（66）は、CIDMEで視力が良好な135名の被験者を登録した無作為化多施設臨床試験を行った。合計69人の被験者にアイパッチを通して670nmの光を4.5J/cm2（60mW/cm2、90秒）照射し、66人の被験者には偽治療として低出力白色光を照射した。患者は4ヵ月間毎日2回眼帯を装着し、試験期間中1080J/cm2のフルエンスを照射した（～240回の治療）。PBM群と偽薬群では、視力VAと中心視野下厚に有意差は認められなかった。重篤なAEは報告されなかった。このようなPBMのパラダイムは、この試験では有益な変化をもたらさなかったが、前臨床および臨床試験における以前の肯定的な結果や、この試験の限界を考慮すると、異なる治療レジメンによるさらなる研究を検討すべきである。

最近では、Kaymakら（47）が、多波長PBMによる治療を受けた早期DME被験者において、臨床的および解剖学的パラメータの改善を示した。早期DMEで視力が良好な被験者（BCVA＞20/25、logMAR＞0.1）に対して、多波長PBM（Valeda：590nm、5mW/cm2；660nm、65mW/cm2；850nm、8mW/cm2）を3～4週間にわたって3回/週、計9回照射した。PBM治療後、網膜中心部の厚さの減少、網膜内液の消失、糖尿病網膜症重症度スケールスコアの改善が観察された。BCVAはPBM治療後も安定していた。被験者の約64％が、眼状態の主観的改善と日常生活活動への悪影響の減少を報告した。16ヵ月までの追跡調査において、光毒性に関する安全性の問題や懸念は認められなかった。

3.2.3. 追加エビデンス（探索的）

Eellsら（110）は、治療抵抗性のDME患者10人を含むパイロット研究を行った。被験者は無作為にPBM群（n=6）と標準治療対照群（n=4）に分けられた。被験者には670nmのPBM治療（4.5J/cm2）が8週間、毎日3日間連続して行われた。治療後24週の時点で、PBM群では対照群と比較して、VAの有意な改善と網膜中心部の厚みの減少が認められた。

3.3. 弱視と近視

弱視は発達に伴う視覚障害であり、最も一般的な原因は、両眼の著しい屈折差である屈折異常（ametropia）、または両眼の物理的なズレである斜視（strabismus）である。どちらの場合も、網膜像が視覚野で完全に融合されないため、視界がぼやける。画質を改善するために、脳は網膜像の一方を抑制し、影響を受けた目の視覚発達を妨げる。一般に、治療には眼鏡の使用、閉塞療法、能力の高い方の眼を弱めることを目的とした点眼などがある(111)。治療は、小児期の早い時期に開始した場合にのみ有効である。網膜の健康に影響を与えるPBMの利点は弱視において興味深いものであり、1つのRCTで肯定的な効果が研究されている(71)。

近視は、一般に近視と呼ばれ、2050年までに世界人口の50％近くが罹患すると推定されている(112)。ここ数年、近視を呈する小児におけるPBMの有用性を示すRCTが数多く発表されている(64, 65, 67, 113, 114)。全体として、小児における近視の治療成績の良好な改善と症状の進行の抑制について、エキサイティングで一貫した結果が示されている。PBM治療後、球面等価屈折（SER）の進行と軸長（AL）の減少が観察される。近視におけるPBMの有益なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリアレベルでの効果、脈絡膜血流の改善、ドーパミンの影響などが提唱されている(115)。近視におけるPBMを用いたすべてのRCTの詳細については、他の文献で広くレビューされている（113、115-118）。

3.3.1. 臨床的証拠

IvandicとIvandic(71)は、178人の被験者231眼を対象に、単盲検プラセボ対照介入試験を行った。110眼で弱視が観察され、121眼で斜視による弱視が観察された。被験者には、連続波半導体レーザーダイオードを用いて780nmの光が照射された。3mm2の照射スポットで、経結膜的に1cmの距離から黄斑部を治療した。1回の照射量は0.22J/cm2で、2週間にわたって3-4回繰り返され、全体の平均照射量は0.77J/cm2であった。その結果、約90％の被験者でVAが改善し、残りの被験者ではVAは維持された。視力の改善は少なくとも6ヵ月間維持された。改善率は思春期の被験者でより顕著であり、ベースラインの視力とも相関していた。注目すべきは、弱視は生後10年を過ぎると治療不可能な状態になると考えられていることである。この研究では、平均年齢46.8歳（年齢範囲13～72歳）の幅広い被験者を登録した。著者らは、シナプス形成の促進を介した細胞機能および潜在的な神経細胞間コミュニケーションに対する基礎的効果が、有益な結果をもたらしている可能性があると提起している(71)。

近視の小児を対象としたRCTも複数実施されている。Xiongら(68)は、229人の学童を対象に、3つの群に分けたパラレルデザインの研究を行った。介入群では、単焦点メガネ（SVS）レンズを使用し、650nm（2+/-0.5mW）を1日2回、3分間、6ヵ月にわたって照射した。対照群には、オルソケラトロジー（OK）レンズまたはSVSレンズのみを使用する被験者が含まれた。1、3、6ヵ月後にAL、SER、窩下脈絡膜厚（SFCT）を調べたところ、PBM群では対照群に比べてALが有意に短縮し、SERが減少し、SFCTが増加した(90)。Jiangら(67)は、多施設共同無作為化並行群間単盲検臨床試験を実施し、264人の被験者を2群に分けた。小児は、SVSを装着する群と、650nmのPBM（4mmの瞳孔開口部から0.29mWを3分間照射）を受ける介入群に無作為に割り付けられた。治療期間は1年間で、1日2回、週5日間であった。この研究では、レーザーダイオードは0.4J/cm2の単回照射を行い、全体として1年間で208J/cm2の照射フルエンスを与えた。これらの著者らは、3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月の追跡調査において、ALが有意に短縮し、SERの進行が改善したことも報告している。これらの研究ではいずれも、PBM群における眼の構造や機能に関するAEは記録されていない。

最も最近の研究では、Zhouら（65）が、1日2回、3分間、少なくとも4時間の間隔をあけて650nmのPBM（0.35±0.02mW/cm2）を12ヵ月にわたって照射し、50人の被験者の2つのコホートを連続して評価した。対照群はSVSのみによる介入治療を受けた。SERとALが減少し、近視進行の安定化が観察された。Zhouら(64)によるその後の研究では、650nmの3つの異なる出力レベル（0.37±0.02mW；0.60±0.2mW；1.20mW）を6ヵ月間にわたって同じ治療プロトコルで評価した。SER、ALが減少し、SFCTが増加した。最高出力（1.20mW）に有利な傾向が認められたが、出力による影響は認められなかった。いずれの試験においても、重篤なAEは認められなかった。

3.4. 網膜色素変性症

RPは、遺伝性網膜ジストロフィーの中で最も有病率が高く、世界で150万人以上が罹患している(119)。その遺伝的背景から、治療努力は主に遺伝子治療に集中している(120)。この疾患は様々な単一または複合の遺伝子変異に関連しているため、有効な治療法はまだ少ない。この多様な失明疾患群に共通する特徴は、桿体視細胞の消失である。さらに、ほとんどの症例では、桿体の消失に続いて錐体の変性が見られる(121)。これまでの研究で、視細胞の進行性喪失をもたらす根本的なメカニズムには酸化的損傷が含まれることが示されている(122)。PBMは、網膜におけるフリーラジカルの産生と酸化的損傷を減少させるのに有効であることが示されているため、治療の選択肢となりうる可能性がある。

3.4.1. 前臨床エビデンス

670nmのPBMの治療効果と作用機序は、RPのげっ歯類モデルであるP23Hラットで研究された(123)。このヒト疾患のげっ歯類モデルにおいて、導入遺伝子は、北米で一般的なヒトRPの常染色体優性遺伝形式を引き起こす突然変異を模倣するように操作されたロドプシン遺伝子である。P23Hラットの仔は、光受容体発達の臨界期に670nmのLEDアレイ（50mW/cm2で180秒処理、フルエンス9J/cm2）（Quantum Devices Inc.）で1日1回処理された。シャム処置したラットは拘束されたが、670nmの光にはさらされなかった。2つの治療期間を調査した。最初のシリーズでは、ラットは生後16～20日目から治療を受け、P22でミトコンドリア機能、酸化ストレス、細胞死の評価により網膜を調べた。第二の研究では、ラットの仔をP10-25まで治療した。網膜の状態はP30でERGによる視細胞機能とOCTによる網膜形態を測定することによって評価された。670nmの光を照射したところ、網膜ミトコンドリアCcO活性が上昇し、視細胞損失が抑制され、視機能が改善した。これらのデータは、PBMがミトコンドリアの生体エネルギーを増強することによって、発達中のP23H網膜の視細胞を保護することを示唆している。

Gopalakrishnanら（124）によるその後の研究では、P23Hトランスジェニックラットモデルで830nmのPBM（180秒；25mW/cm2；4.5J/cm2）を評価した。P23Hラットの仔はP10からP25まで治療された。ミトコンドリアの酸化還元状態、ERG、OCT、組織形態計測をp30で評価し、網膜の代謝状態、機能、形態を総合的に読み取った。PBM投与後、すべての指標は維持され、PBMは偽薬投与動物で観察されたミトコンドリアの酸化状態の乱れから保護した。スコトピックERG反応は、PBM投与後に有意に大きくなり、イメージングと組織学的評価により、網膜の構造的完全性が保たれていることが示された。これらの所見は、網膜疾患の確立されたモデルにおいて、NIR PBMが網膜ミトコンドリアの状態に直接作用することを示した。これらの結果から、網膜生体エネルギーに対する悪影響が明らかになり、その結果、ミトコンドリア機能障害が生じ、タンパク質毒性ストレス後に網膜変性が生じることが明らかになった。この知見は、網膜変性疾患の治療において、ミトコンドリア代謝の正常化を助ける標的治療の可能性を支持するものである。

3.4.2. 臨床的証拠（探索的）

RP患者におけるPBMの効果については、1件の症例報告が発表されている。IvandicとIvandic(82)は、視野が5°まで高度に縮小し、両眼のERG b波が消失し、ベースラインのVAスコアが20/50であった55歳の男性患者について述べている(82)。彼の家族歴は不明であり、遺伝学的な情報は提供されなかった。780nmの光を発する連続波レーザーダイオードを使用し、0.4J/cm2のエネルギー照射（40秒間で0.333W/cm2）を2週間かけて4回、結膜全面に1cmの距離から行った。全体のエネルギー照射量は1.6J/cm2であった。VAは50/50まで完全に回復し、視野は正常な周辺限界まで拡大した。この状態は5年間維持された。その後、患者の網膜機能はベースラインレベルまで悪化した。追加の治療により、視力は回復し、改善も維持された。より大規模な患者集団を対象としたさらなる研究を実施する必要があるが、本研究は、RPにおける視力低下を緩和するPBMの潜在的な有用性を示した。

3.5. 未熟児網膜症

ROPは、西欧諸国の乳幼児における失明の主要な原因の一つである。ROPの主な危険因子は、未熟児（妊娠31週以前の出生）と低出生体重児（1250g以下）である(125)。網膜血管系が十分に発達していない時期に、未熟児の肺をサポートするために行われる酸素補充療法（高酸素療法）と関連している。網膜の高酸素状態が続くと、VEGFの産生が抑制され、網膜血管の成長が阻害される。酸素療法が中止されると、網膜血管が開存していないために網膜は低酸素状態になり、VEGFの産生が再び増加し、異常な再灌流が起こる。このような病理学的変化の影響は、未熟な網膜に壊滅的な打撃を与える。視細胞の死滅と網膜剥離は、深刻な視力障害をもたらす(126)。現在の治療法には、レーザー治療、凍結療法、抗VEGF薬の眼内注射などがある。治療にもかかわらず約10％の眼が失明する(127)。非侵襲的な治療法または予防法は、ROPの管理に革命をもたらすため、未熟児医療を改善するための重要な臨床的機会となる。

3.5.1. 前臨床エビデンス

酸化ストレスはROPの病因において重要であるため、PBMは網膜の病態を予防・緩和する有望な治療選択肢となる可能性がある。ROPの動物モデルである酸素誘発網膜症（OIR）を用いた研究では、マウスとラットにおいて、PBMが網膜病態の緩和に有効であることが実証されている。Natoliらは、波長670nm、フルエンス9J/cm2で、2.5cmの距離から3分間照射した [WARP 75、Quantum Devices社製]を用いて、網膜血管病理の有意な軽減を示している(43)。

3.5.2. 臨床的エビデンス（探索的）

Kentら(80)は、早産児28人（妊娠30週未満、体重1150g未満）をアイソレットで酸素を補充しながら治療するために、670nmの光照射［Warp 75、Quantum Devices社製］の安全性を評価する臨床的実現可能性試験を実施した。この研究では、早産児に対するPBM治療の安全性が実証され、毒性、皮膚熱傷、その他のAEは報告されなかった。続いて、86人の新生児を登録した無作為化対照試験が行われた(69)。新生児は、同じ市販の装置を用いて、補正後34週齢まで、25cmの距離から15分間、9J/cm2の全身照射を毎日受けた。この研究では、治療群と対照群の間でROPの重症度やレーザー治療の必要性に有意差は認められなかった。しかし、著者らは、統計学的有意差には達しなかったものの、対照群の89％に対し、PBM治療群の生存率は100％であったと報告している(69)。Garcia-Serranoらによる前向き観察コホート研究では、ROPの乳児351人を対象にダイオードレーザー治療の影響を評価した。ダイオードレーザー治療の導入後、ROPに関連する好ましくない構造的転帰の2005年から2011年の発生率は13％から5.6％に減少した。2009年から2012年にかけて、ROPの発生率は55％から29％に減少した(128)。ROPにおけるPBMの効果を評価するためには、さらなる研究が必要である。

3.6. 中心性漿液性脈絡網膜症

中心性漿液性脈絡網膜症（CSCR）は、視覚障害、RPEの剥離、体液の貯留/浮腫を特徴とする。視覚障害には、中心視のぼやけ、波線、色覚の歪みなどがある。自然治癒しない場合、網膜に不可逆的な機能的・解剖学的変化を示す患者もいる。治療法としては、レーザー光凝固療法、光線力学的療法（PDT）、抗VEGF眼内注射が一般的である(1, 2)。

3.6.1. 臨床的エビデンス（探索的）

CSCR患者におけるPBM効果の最初の症例を詳述した報告が最近発表された(52)。CSCRの診断確定後、患者は多波長PBM治療（Valeda: 590 nm, 5 mW/cm2; 660 nm, 65 mW/cm2; 850 nm; 8 mW/cm2）を開始し、治療開始後1週間でBCVAの即時改善とRPEに蓄積した体液の減少を示した（3回のPBM治療）。液体は完全に消失し、PBM治療の全シリーズ終了後、BCVAスコアはETDRSレターが55から80に改善した。この患者は、6ヵ月後にPBM治療を再度行うことを選択し、1年後まで浮腫を認めず、安定した視力を示し続けた(52)。

3.7. スターガルト病

スターガルト病（SD）は、黄斑傍RPE細胞にリポフスチンが沈着する遺伝性の疾患である。この疾患の根本的な原因はABCA4遺伝子の変異であり、その結果、光伝達の毒性副産物の除去が阻害される。SDの退行性病理学的特徴と中心視力の喪失は、メカニズム的洞察と関連性に基づいて、PBM治療が有益である可能性がある。

3.7.1. 臨床的証拠（探索的）

Scalinciら（76）は、ステージ1のSD患者45人（90眼）を対象に、650nm PBM療法の有効性を検証する前向き非盲検試験を実施した。被験者は、1日2回（10分間）、週5日、12ヵ月間治療を受けた。LED装置（Mnemosline眼鏡、Telea Electronic Engineering社製）は650nmの光を10Hzのパルスで照射した。12ヵ月後、BVCA、パターンERG、マイクロペリメトリに有意な改善がみられた。この研究は、SDにおけるPBMの有用性を確認するための基礎的な証拠となり、さらなる研究を促すものである。

3.8. リーバー遺伝性視神経症

レーバー遺伝性視神経症（LHON）は、視神経萎縮と中心視力の喪失を特徴とする若年成人における急性視力低下をもたらすミトコンドリア遺伝性疾患である。LHONは、ミトコンドリアDNA（mtDNA）の一次変異によって引き起こされる。LHONにおける網膜神経節細胞の死は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化が阻害され、活性酸素種の産生が増加することに起因している。LHONの治療法は限られているが、遺伝子治療やミトコンドリア神経保護剤の臨床試験が現在進行中である(129)。

3.8.1. 臨床的証拠（探索的）

パイロット試験が6名の被験者で実施され、全員が11778 LHON遺伝子変異の罹患者であり、中心視力に重篤な障害を示した。この試験では、短期間のPBM治療により、神経細胞ストレスマーカーであるニューロン特異的エノラーゼ（NSE）の血清中濃度が低下し、視機能が改善するという仮説が検証された。両目にPBM（670nm；4J/cm2）を1日1回、3日間照射した。視覚機能検査では、PBM治療による有害な影響は認められなかった。色覚、VA、視野の一過性の改善は、ベースラインの測定値と比較して、治療後の被験者の一部で観察されたが、全員ではなかった。重要なことは、被験者のうち2名においてNSE濃度が有意に上昇したことである。これは、ミトコンドリア代謝の活性化による二次的な神経細胞ストレスの増加を示す可能性があるため、試験は中止された。これらの所見から、研究チームは、さらなる臨床試験に先立ち、LHONのげっ歯類モデルにおけるPBMのメカニズム研究が必要であると結論づけた(130)。

3.9. 前眼部 3.9.1. 角膜外傷/炎症および眼窩インプラント

角膜と結膜の炎症は一般的な眼科疾患である。角膜異物損傷は、眼外傷の中で2番目に多い(131)。永久的な損傷や重篤な損傷は非常に稀であるが、角膜上皮の破壊は痛みを伴い、より深い損傷は瘢痕組織の形成につながる。

3.9.1.1. 臨床的証拠

異物損傷後の角膜治癒に対するPBMの効果を調査した、単一施設のレトロスペクティブケースシリーズが、80人の被験者の80眼を対象に実施された(132)。対照群（n=40）には、異物除去後の標準治療が行われ、介入群（n=40）には、標準的な抗生物質と上皮保護ゲル治療に加え、PBMが行われた。著者らは、632nmの光を照射するために、スポットサイズを変更できる特注のHe-Neレーザーを使用した。患者は0.018J/cm2のフルエンスで経角膜治療を受けた。PBM治療群では角膜治癒時間が有意に短縮した。上皮化は除去後24時間で認められたが、PBM群では治療後10時間で治癒が完了した。著者らは、PBMを投与した患者では、結膜周囲の浮腫と結膜の炎症が有意に減少したと述べている。

角膜損傷を伴うもう1つの病態は、角膜の炎症であるヘルペス角膜炎である。PBMの角膜治癒率に対する効果は、同じグループによって、75人の被験者を対象とした研究で検討された(133)。被験者は無作為に3つの治療グループに分けられた。そのうち2つのグループは標準的な抗ウイルス薬による局所治療を受け、第3のグループは局所薬物投与に加えてPBMによる治療を受けた。上記のレーザーを用いて、1日0.054J/cm2の線量を3分間かけて照射した。治療は角膜炎が完全に治癒するまで行われた。著者らは、PBM治療群において角膜創傷治癒が有意に良好であることを見出した。

核出術や眼球摘出術後の眼窩の美容的魅力を回復させるために、眼窩インプラントが使用される。手術瘢痕の治癒は、インプラントを所定の位置に維持する上で非常に重要である。70人の被験者を対象とした研究では、35人の被験者が標準的な術後ケアに加えてPBMを受けた。対照群には、標準的な抗炎症剤のみが投与された(134)。Xu博士らは、術後にHe-Neレーザーを用いて632.8nmの光を照射し、4.5J/cm2の光を毎日15分間、10日間照射した。PBM群では、対照群に比べ治癒期間が延長し、全例が完治した。PBMはインプラントの血管新生を促進し、結膜の充血と分泌物を抑制した。正常な眼瞼活動も認められた。

4. 安全性に関する考察

PBMの細胞プロセスに対する一般的な有益性のため、組織の指定に関係なく、PBMは多くの医療適応症に使用されており、そのため多くの分野で安全性が評価されている。前臨床および臨床の報告では、短期および長期の評価において、PBMが悪影響を及ぼさないという一貫した証拠が示されている。さらに、適用可能なパラメータ（波長、フルエンス、出力、エネルギー、パルス周波数、持続時間など）の幅が広いため、研究者や使用される臨床機器間で標準化されておらず、異例なほど複雑で多様な治療状況の中で、安全性に関する懸念の声が上がっていないことを示している。全体として、適応症を問わず副作用はほとんど報告されていない。最も説得力があるのは、レーザーダイオードを使用してPBM治療をがん用途に行った長期報告である。PBMは、化学療法剤による毒性に起因する口腔粘膜炎の第一選択治療法である。広範なフォローアップにより、15年にわたるPBM治療のAEや、口腔粘膜炎の治療プロトコールにおける二次性悪性腫瘍の発症はないことが示されている(135)。腫瘍学における最近のシステマティックレビューでは、化学療法/放射線毒性の予防と管理のためのPBM治療後に、重大なAEや腫瘍の安全性の問題はないと報告されている(136)。経頭蓋PBMの適用においても、重大な生物学的安全性の懸念につながるAEや組織学的根拠は示されていない。長期間の頭蓋内PBM装置植え込み後でも、炎症性グリア反応、神経細胞変性、異常なアップレギュレーションやミトコンドリアストレス、周囲の血管系への影響は観察されない(137)。

眼科適応でPBMを評価した研究では、有意なAEは報告されていない。これらの試験には、短期間の評価と複数年にわたる試験が含まれる。眼科領域におけるPBMの使用は、傷つきやすい眼組織に対する潜在的な危険性をさらに検討する必要がある。眼に使用されるすべての器具は、医療適応において安全なレーザーおよびLEDアプリケーションを実施するために、米国規格協会（ANSI）および国際電気標準会議（IEC）が要求する安全規格試験を満たすべきである。眼に使用されるすべての機器のLEDとレーザーの出力は、眼の安全性のためにこれらの許容される業界標準の範囲内であるべきである。PBMを照射するために眼に使用されるクラス1レーザー機器として確認された2つの臨床機器の光出力に関する最近の報告では、3分間の連続照射出力が、ANSIが規定する熱および光化学的最大許容照射量に近づくか、それを上回ることが示された(138)。PBM技術の利用が拡大し続ける中、このバイオテクノロジーの安全性と有効性の閾値をさらに標準化するだけでなく、装置間で正しく照射される出力の規制を推進する努力が必要である。これらの予防措置は、不正確な出力パラメータに基づく臨床使用の矛盾した報告を減らすだけでなく、患者の安全を確保するためにも最も重要である。

他の光に基づく治療と同様に、光過敏症の患者には注意を払う必要がある。レーザーを用いた（LEDを用いた）PBMの照射では、レーザーによる組織損傷/火傷の可能性があるため、さらなる懸念が生じる可能性がある。臨床試験プロトコールでは、治療に使用される特定の波長に対する光過敏症がある、または既知の既往歴がある患者、あるいは光によって活性化される中枢神経系（CNS）障害（例、てんかん、片頭痛）の既往歴がある患者は除外される場合がある。患者の主治医に相談せずに、治療前に光感作性薬剤（外用剤、注射剤、経口剤など）を使用することは推奨されない。さらに、PBM治療装置と接触する可能性のある開放性のただれ、眼窩周囲の皮膚紅斑、または光に曝露することでそのような状態になりやすい患者には、注意が必要な場合がある。

5. 考察

PBM効果の根底にある生物学的基盤、良好な安全性プロファイル、および現在までに肯定的な有効性研究が増加していることから、多数の眼科疾患におけるPBMのさらなる研究が正当化される。PBM治療の基礎となる生物学的メカニズムは複雑かつ多次元的であるが、眼疾患における肯定的な臨床所見を示す科学的および臨床的エビデンスの増加により、眼疾患および損傷に対する治療アプローチとしてのPBMの使用が強化されている。PBMの分野では、波長、治療時間、治療間隔など、多くの可変的な治療パラメータが提示され、各波長に対する明確な組織散乱・吸収パラメータも存在する。さらに、細胞ターゲットは波長間で同等ではない。このことは、装置設計や臨床試験プロトコールに重大な課題をもたらすが、それでも、眼科適応の臨床試験において、PBM治療後に肯定的な所見を示すものが増えてきている。

PBM分野における数十年にわたる研究は、PBM治療の有益な効果の主なメカニズムとして、ミトコンドリア出力への影響を指摘してきた(1)。in vivoおよびin vitroの研究、複数のげっ歯類および非霊長類モデルを含む実験的研究は、PBM後の細胞の健康およびその後の臨床転帰において観察された有益性に関連する機序的裏付けを同定する上で重要であった。蓄積されたエビデンスには、PBMに暴露された後の生体エネルギーのアップレギュレーション、細胞保護、炎症反応の減少、細胞出力と完全性の全般的な改善など、いくつかのポジティブな細胞作用が詳述されている（1, 7）。基本的な科学的見地から、眼における複数の適応症にこれらの利点を適用することは理解できるため、PBM後の眼疾患や傷害における肯定的な結果を示す研究が増えていることは驚くべきことではない。

PBMを実施するために設計された装置は標準化されておらず、一貫した信頼性の高い出力を確保するための規制も一般的に行われていない。このことは、安全性と有効性の結果、および研究結果の解釈の両方にとって大きな課題である。装置によっては、最初に照射されたときには所定の放射照度が得られても、治療期間が終了するころには出力が著しく低下するものもある。家庭用機器は、ほとんどがハンドヘルド型、LEDクラスター型、またはカスタムメイドの機器であり、一般的に規制当局の承認を受けておらず、商業的に規制されている機器のように広範なビームプロファイリングや出力試験を受けていない可能性がある。今後のPBM研究のガイドラインには、一貫性を確保するために、臨床評価で使用されるすべての装置間で標準化された試験と報告を含めるべきである。PBM治療には多くの変更可能な因子があり、現在使用されているほとんどの装置には規制がないことが、この分野における最大の課題である。これが一貫性のない報告結果の原因となっている可能性が高い。デザインのばらつきは、何が有効で何が無効かについての枠組みを提供し、今後の治療アプローチをさらに最適化するために用いることができる。

現在までの実験および臨床データは、ドライAMD、DR/DME、近視におけるPBMの有益な効果について最も説得力がある。他の眼科疾患におけるPBMも、初期の有望な結果を示している。RP、ROP、CSCR、SDに対するPBM治療の探索的調査に基づいて、実現可能性とより大規模な研究が保証されている。PBMを用いた治療アプローチは疾患特異的である可能性がある。近視のほとんどの研究では、1日2回、6～12ヶ月に及ぶ1日1回の治療アプローチが有効であることが示されている。しかし、DME患者に1日2回の治療を4ヵ月間行ったパイロット試験（73）では、2～9ヵ月間の治療で有益な効果が認められた。一般に、AMDにおけるPBMの最も確実で一貫した所見は、間欠的な治療デザインを採用した研究で得られている（49-51）。このように、治療プロトコールは、異なる病態や眼疾患に関連する機序作用に異なる影響を与える可能性がある。眼科研究におけるPBMの最良の治療戦略には、特定の疾患におけるさらなる研究が必要かもしれないが、現在の研究は拡大のための出発点となるものである。PBMで治療された患者の臨床的改善の予測値を示す診断および視覚パラメータの研究も興味深い。特に、ERGは、PBM治療後の視覚的転帰を予測する能力を持つ実行可能なツールである可能性がある(76, 99)。

視力向上のような確実な臨床所見は、患者と医師の双方にとって望ましいものであり、観察可能な利益であるが、PBMのメカニズムは、治療された組織の保護と保存も指し示しており、これは、悪化し続ける変性および進行性の病態において重要である。AMD患者のような後期患者の治療では、疾患の進行を遅らせ、これ以上悪化させることなく患者の眼の健康状態を現状維持するという強固な臨床的利益の代わりに、より保存的な考え方が必要になる場合がある。AMD患者では、病気の進行に伴い、1年に約4文字の視力低下が観察される(139)。AMDや他の眼科変性疾患に対する治療を考慮する場合、PBMの全体的な有益性は、自然な疾患進行に伴う視力低下だけでなく、臨床的および解剖学的転帰尺度の両方に対するPBMの潜在的な有益効果も考慮すべきである。

RCTでPBMの効果を研究する際の限界は、対照群の採用である。光線療法を実施しない対照デザインは、スタッフおよび試験参加者の目につくため、研究の潜在的なマスキングを取り除くことができる。偽治療群を用いた研究では、照射されるPBMのフルエンスを減少させたが、完全に除去したわけではない。これにより、低用量／高用量のデザインになり、能動的対照群をモデル化することができる。低用量のPBMでも、光受容体分子のPBMによる活性化が起こっているため、効果が得られる可能性がある。LIGHTSITEの研究では、590nmと660nmのフルエンスが10-100倍減少し、非可視光であるNIR850nmの波長が除去された偽薬群のBCVA臨床効果はわずかであった。2年間のLIGHTSITE III試験では、偽薬治療には、13ヵ月目にBCVAレターが3レター増加するというわずかな有益効果があったが、病気の進行に伴い、24ヵ月目には1レター増加に減少した。さらに、偽薬の効果は視力が最も良好な患者に限られていることが確認され、PBMが病期によって異なる影響を与える可能性が示唆された。さらに、同じ患者の両眼を対照として使用した試験もある（すなわち、各患者が対照として片眼を治療し、もう片眼を治療しなかった）。これは、PBMの効果が全身的に近隣の組織に利益をもたらす可能性があるため、推奨されない。したがって、非治療眼も何らかの利益を示すことが期待される(140)。

臨床試験への参加を評価した最近の横断的レトロスペクティブ研究では、網膜疾患に対する局所薬物および/またはPBMを含む非侵襲的アプローチと比較して、外科的介入を受けることを希望する患者の有意な減少がみられた(141)。PBMの眼への投与が非侵襲的であることと、研究間で指摘された良好な安全性プロファイルは、このバイオテクノロジーのさらなる研究を推進する2つの重要な要因となっている。繰り返される治療スケジュールは、デバイスに依存する自宅またはオフィスでの必要性にかかわらず、患者にとって面倒であり、抑止力になる可能性があることが強調されている。一般に、PBMの治療プロトコルは1回あたり5分未満である。コンプライアンスに関する詳細を示した研究では、患者のコンプライアンス率が高いことから、眼症状に対するPBM治療アプローチを繰り返し行う意欲のある集団であることが示されている(50, 51, 66, 79)。さらに、光増感剤以外では、眼疾患によく罹患する高齢者集団において非常に有益であるPBMと相互作用すると予測される薬剤/機器治療は知られていない。

全体として、眼疾患におけるPBMの治療効果を詳述した報告は、現在数十件存在する。この治療法の正確な方法論と治療仕様への関心は、さまざまな眼疾患の状態やそれぞれの疾患の重症度における潜在的な臨床的影響の理解を助けるだろう。さらに研究が進めば、間違いなくその有効性がさらに明確になり、眼科疾患の管理における個別化された治療プロトコルの開発につながるであろう。この総説では、眼疾患や眼障害におけるPBMのさらなる研究努力が指摘されているが、多くの研究から得られた圧倒的な結論は、PBMが様々な状態において患者の転帰を改善する可能性があることを示している。非侵襲的な性質、安全性プロファイル、提案されている作用機序は、眼科領域におけるPBM療法のさらなる研究の動機付けとなる。

資金提供

著者は、本論文の研究、執筆、および／または発表のために金銭的支援を受けなかったことを表明する。

著者の貢献

KV：執筆-原案、執筆-校閲・編集。ST：執筆-原案、執筆-校閲・編集。JE：執筆-原案、執筆-校閲・編集。CT：執筆-原案、執筆-校閲・編集。

利益相反

著者STとCTはLumiThera, Inc.に雇用されていた。JEは、MultiRadiance Medical社およびLumiThera, Inc.に勤務していた。

残りの著者は、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で研究を実施したことを宣言する。

発行者注

本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、あるいはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。