Zellzyklus und Tumorentstehung

Der

besteht aus einer periodischen Ereignisabfolge zwischen zwei

Zellteilungen

. Er steuert und koordiniert die Zellreproduktion und besteht aus zwei Phasen: Der

Interphase

und der M-Phase. In der

Interphase

bereitet sich

die Zelle

auf die

Zellteilung

vor, in der M-Phase findet dann die Teilung des

Zellkerns

(

Mitose

) und der Zelle (Zytokinese) statt. Aus einer Mutterzelle werden zwei identische Tochterzellen.

Du möchtest diesen Artikel lieber hören als lesen? Wir haben ihn für dich im Rahmen unserer studentischen

im Podcastformat vertont. Den Link findest du am Kapitelende in der Sektion “Tipps & Links".

• Definition: Periodische Abfolge von Ereignissen vom Ende einer
  Zellteilung
  bis zum Ende der nächsten
• Einteilung: Lässt sich in zwei Abschnitte einteilen:
  Interphase
  und
  Mitose
  • Interphase
    : Zelle bereitet sich auf die Teilung vor
    • Ihre Dauer ist sehr variabel
    • Ruhephase (
      G0-Phase
      ): Zellen, die sich nicht weiter teilen, sondern differenzieren treten in das G₀-Stadium ein und durchlaufen nicht weiter den
      Zellzyklus
  • Mitose
    (Dauer: ca. 1 h)
    • Definition: Prozess der
      Zellteilung
      (von der Aufteilung des genetischen Materials bis hin zum Abschnüren des Zellleibs), bei dem zwei identische Tochterzellen entstehen
    • Mitoseindex: Gibt die Zahl der
      Mitosen
      innerhalb einer Zellpopulation an (z.B. pro 1000 Zellen bzw. pro Testfläche im Präparat)

Interphase

• G₁-Phase (Dauer: Stunden bis Monate): Synthese von
  Proteinen
  und
  Zellorganellen
  • Pro
    Chromosom
    ist ein
    Chromatid
    vorhanden
  • G₀-Phase
    • In der
      G1-Phase
      kommt es häufig nach Synthese aller Bestandteile zu einer „terminalen Differenzierung“:
      Die Zelle
      durchläuft nicht weiter den
      Zellzyklus
      , sondern tritt in eine Ruhephase ein
• S-Phase (Dauer: ca. 8 h)
  • DNA-Replikation (pro
    Chromosom
    sind anschließend zwei Schwesterchromatiden vorhanden)
  • Synthese von
    Proteinen
    , die für die Verpackung der
    DNA
    benötigt werden (insb.
    Histonproteine
    )
• G₂-Phase (Dauer: ca. 2–5 h): Reparatur von Replikationsfehlern

Die meisten Zellen eines ausgereiften Gewebes befinden sich nicht im

, sondern in einem Ruhezustand (

G0-Phase

). Sie sind differenziert und erfüllen jeweils spezielle Funktionen.

Mitosen

sind in ausgereiftem Gewebe selten zu finden!

Entdifferenzierung

Maligner Tumoren

sind unter anderem dadurch definiert, dass sich die Tumorzellen entdifferenzieren, also wieder zu weniger differenzierten Zellen mit hoher Mitoserate werden. Sieht ein Pathologe im Mikroskop also in einem Gewebeschnitt viele "

Mitosefiguren

", so kann dies ein Hinweis auf einen bösartigen Prozess sein.

Mitose

• Prophase
  • Chromosomenkondensation
  • Trennung der
    Zentrosomen
    • Zentrosom
      • Ausgangspunkt des
        Spindelapparats
      • Besteht aus zwei
        Zentriolen
        und umgebender Matrix, von der aus weitere
        Mikrotubuli
        ausgehen können
  • Bildung der Mitosespindel
• Prometaphase
  • Zerfall der Kernmembran zu kleinen
    Vesikeln
    und
    intrazelluläre
    Speicherung der
    Vesikel
  • Vervollständigung der
    Mitosespindel
• Metaphase
  • Chromosomen
    maximal kondensiert, befinden sich in der Äquatorialebene
• Anaphase
  • Trennung der Schwesterchromatiden infolge einer Lösung der letzten Bindung am Zentromer durch das
    Enzym
    Separase
  • Zelle bekommt längliches Aussehen
    • Kinetochormikrotubuli verkürzen sich (durch Depolymerisation) → Schwesterchromatiden werden auseinandergezogen
    • Polarmikrotubuli
      verlängern sich (durch Polymerisation) →
      Polarmikrotubuli
      üben Schubkraft auf die Pole aus → Zelle wird länglicher
• Telophase
  • Dekondensation der
    Chromosomen
  • Spindelapparat
    löst sich auf
  • Neue Kernmembran bildet sich
  • Abschnüren des Zellleibs durch einen
    aktin
    - und myosinreichen kontraktilen Ring
  • Zellkörper teilt sich in der Äquatorialebene
  • Beginn der
    rRNA
    -Synthese

Spindelgifte
Die einwandfreie Funktion des

ist Grundvoraussetzung für den Chromosomentransport. Hemmt man diese Vorgänge mit sogenannten Spindelgiften, so arretiert die

Mitose

an dieser Stelle; die

Zellteilung

kann nicht abgeschlossen werden. Dies kann man sich klinisch bei der Behandlung von

Tumoren

zunutze machen, die ja zumeist eine hohe Mitoserate aufweisen. Von

Nebenwirkungen

sind besonders die Gewebe betroffen, die physiologisch eine hohe Proliferationsrate haben, wie beispielsweise das

Knochenmark

. Berühmte Vertreter der Spindelgifte sind das

Colchicin

, das die

Polymerisation der Mikrotubuli

hemmt, sowie die Vinca-Alkaloide und Taxane.

Grundprinzip der Regulation des Zellzyklus

• In der
  G1-Phase
  kommt es häufig nach Synthese aller Bestandteile zu einer „terminalen Differenzierung“
• Bestimmte Wachstumsfaktoren stimulieren
  die Zelle
  jedoch dazu, in die
  S-Phase
  einzutreten.
  • Ist diese eingeleitet, muss der
    Zellzyklus
    bis zum Abschluss der nächsten
    Mitose
    durchlaufen werden
    .
• An verschiedenen Stellen im
  Zellzyklus
  gibt es definierte Kontroll- und Übergangspunkte.
  • Im Falle eines Fehlers in der
    DNA
    kann der
    Zellzyklus
    an dieser Stelle gestoppt werden, um Reparaturen vorzunehmen. Gelingt dies nicht, wird die
    Apoptose
    eingeleitet
    .
• An den Kontroll- und Übergangspunkten sitzen die sog. Cyclin-abhängigen Proteinkinasen (Cdks), die von Cyclinen aktiviert werden.
  • Definition: Cdks phosphorylieren spezifische Signalproteine, welche den Übertritt einer Phase des
    Zellzyklus
    in die nächste initiieren
  • Aktivierung: Durch
    Cycline
    und anschließend weitere Regulation durch reversible
    Phosphorylierung
  • Inhibition
    • Cdks können von sog. Inhibitorproteinen (Cdk-Inhibitoren) gehemmt werden, wenn Fehler im
      Erbgut
      festgestellt werden → Inhibitorproteine werden auch als Tumorsuppressoren bezeichnet, weil ihre Aufgabe darin besteht, ungehemmtes Wachstum von Zellen mit fehlerhaftem
      Erbgut
      zu verhindern

Wichtige Kontroll- und Übergangspunkte

Das

verhindert, dass Zellen mit Fehlern im

Erbgut

in die

S-Phase

des

Zellzyklus

eintreten. Es gehört damit zu den Tumorsuppressoren!

• G₁-S-Übergang (G₁-Kontrollpunkt): Wird durch den
  Cdk4/Cyclin-D-Komplex
  sowie das
  p53-Protein
  reguliert
  • Ziel: Kontrolle der Zelle auf korrekte Kern-
    Plasma
    -Relation, ausreichenden Nährstoffgehalt und DNA-Schäden
    • Cdk4/Cyclin-D-Komplex
      1. Cdk4/Cyclin-D-Komplex
         phosphoryliert das
         Protein
         pRb
         (
         Retinoblastom-Protein
         )
      2. pRb
         setzt den vorher gebundenen
         Transkriptionsfaktor
         E2F frei
      3. E2F initiiert die
         Transkription
         vieler
         Gene
         , die für die DNA-Replikation benötigt werden
    • Tumorsuppressorprotein p53
      • Kodierendes
        Gen
        : TP53
      • Funktion: „Wächter des
        Genoms
        “
        • Kann den Eintritt in die
          S-Phase
          verhindern, wenn Schäden an der
          DNA
          vorliegen (sog. Tumorsuppressor)
        • Werden die Schäden nicht beseitigt, so leitet
          p53
          die
          Apoptose
          ein
      • Wirkmechanismus
        • p53
          liegt in jeder Zelle vor, wird aber kontinuierlich ubiquitinyliert und abgebaut
        • DNA-Schäden führen dazu, dass verschiedene Proteinkinasen aktiviert werden; diese phosphorylieren
          p53
        • Phosphoryliertes
          p53
          kann nicht mehr ubiquitinyliert und abgebaut werden; es wirkt als
          Transkriptionsfaktor
          und stimuliert die Expression verschiedener
          Gene
          , z.B.
          • Cdk-Inhibitor p21 (hemmt den Eintritt in die
            S-Phase
            über die Hemmung der
            Phosphorylierung
            von
            pRb
            )
          • Proapoptotisch wirksame
            Proteine
            der
            Bcl-2-Familie
            wie z.B. Bax und Bad
• G₂-M-Übergang (G₂-Kontrollpunkt): Wird durch den Mitosis Promoting Factor (MPF) reguliert
  • Dieser leitet durch
    Phosphorylierung
    verschiedener
    Proteine
    (bspw. der
    Histone
    ) die
    Mitose
    ein
  • MPF besteht aus Cdk1 und
    Cyclin
    B
  • Aktivierung von MPF u.a. durch Abspaltung inhibitorischer Phosphatreste von Cdk1
  • Ziel: Kontrolle der korrekten DNA-Replikation
• Metaphase
  -Kontrollpunkt (M-Kontrollpunkt): Zwischen
  Metaphase
  und
  Anaphase
  • Ziel: Kontrolle der korrekten Anordnung der
    Chromosomen
    in der Äquatorialebene, damit die Trennung der Schwesterchromatiden stattfinden kann.

Humane Papillomaviren

Infektionen mit humanen Papillomaviren

sind als

sexuell übertragbare Erkrankungen

verantwortlich für Feigwarzen und Karzinome der Anal- und Genitalregion sowie von

Mund

,

Rachen

und

Kehlkopf

. Für die Kanzerogenität des

Virus

ist ein virales Onkoprotein verantwortlich, das die

Ubiquitinierung

und damit den Abbau von

p53

stimuliert. Somit wird eines der wichtigsten Tumorsuppressorproteine der Zelle inaktiviert.

Entstehung des

Retinoblastoms

Bei einer Mutation im

Gen

des

Retinoblastom-Proteins

kommt es zu Fehlregulationen des

Zellzyklus

, was zu einem ungehemmten Wachstum von Tumorzellen der

Retina

führt, dem sog.

Retinoblastom

. Es ist bislang nicht geklärt, warum es ausgerechnet zu einem

Tumor

im

Auge

kommt, wenn das

pRb

nicht mehr korrekt funktioniert - denn schließlich ist es ja in allen Körperzellen wichtig für die Regulation des Zellzyklus.

• Definition:
  Karzinogenese
  beschreibt die Entstehung von
  malignen Tumoren
• Mehrschritthypothese
  1. Initiation: Schädigung der
     DNA
  2. Promotion: Defekt wird weitergegeben
  3. Latenz: Zeit zwischen Promotion und Progression
  4. Progression: Die neoplastische Zellreihe proliferiert mit den erworbenen DNA-Schäden, es kommt zur malignen
     Transformation

DNA-Schädigung

• Veränderungen der
  DNA
  • Mutation
    • Mutationstypen
      • Duplikationsmutation: Eine oder mehrere
        Basen
        werden verdoppelt
      • Insertionsmutation: Eine oder mehrere
        Basen
        werden zusätzlich eingefügt
      • Deletionsmutation: Eine oder mehrere
        Basen
        gehen verloren
      • Punktmutation: Eine
        Base
        wird gegen eine andere ausgetauscht
    • Folgen
      • Stille Mutation: Verändertes
        Codon
        , das aber für die gleiche
        Aminosäure
        kodiert (v.a. bei Punktmutationen möglich)
      • Nonsense-Mutation: Entstehung eines Stopp-
        Codons
        , das zu veränderten
        Splicing
        -Vorgängen und vorzeitigen Translationsabbrüchen führen kann
      • Missense-Mutation
        : Verändertes
        Codon
        mit Kodierung für eine andere
        Aminosäure
      • Somatische Mutation: Findet nicht in der
        Keimbahn
        statt und betrifft deshalb immer nur ein
        Allel
  • Translokation:
    Gen
    gelangt auf ein anderes
    Chromosom
    • Beispiel: Translokation t(9;22) bei der
      CML
      • Es entsteht ein verlängertes
        Chromosom
        9 (9q+) und ein verkürztes
        Chromosom
        22, auch
        Philadelphia-Chromosom
        genannt (22q‑)
  • Amplifikation: Mehrfache
    Genexpression
    • Beispiel:
      HER2
      -
      Gen
      wird bei einigen Formen des
      Mammakarzinoms
      mehrfach exprimiert

Schlüsselgene der

Karzinogenese

• (Proto‑)
  Onkogene
  • Protoonkogene kodieren für
    Proteine
    , die für die physiologische
    Zellteilung
    und Differenzierung wichtig sind
  • Irreversible Schädigung von Protoonkogenen → Bildung von
    Onkogenen
    • Führen aufgrund fehlender Inaktivierung verschiedener Signalproteine und Wachstumsfaktoren sowie Überexpression von Wachstumsfaktoren zu einem Dauerproliferationsreiz und Tumorwachstum
  • Beispiele für Genprodukte von Protoonkogenen
    • Wachstumsfaktoren und
      Zytokine
    • Tyrosinkinaserezeptoren
    • GTP-bindende
      Proteine
      1. Rezeptorgekoppelte
         G-Proteine
      2. Kleine
         G-Proteine
         , wie bspw. Ras (das
         Onkogen
         des Ras heißt C-Ras)
    • Ligandengesteuerte
      Transkriptionsfaktoren
      (
      intrazelluläre
      Hormonrezeptoren)
    • Tumorsuppressoren
    • Proteinkinasen, z.B. Proteinkinase B (
      PKB
      ,
      AKT
      )
      • PI3K/
        AKT
        -Signalweg: PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase) phosphoryliert PIP2 (
        Phosphatidylinositol
        -4,5-bisphosphat) zu PIP3 (
        Phosphatidylinositol
        -3,4,5-Trisphosphat) → PIP3 aktiviert die
        PKB
        →
        PKB
        aktiviert und inhibiert verschiedene Substrate und hemmt so bspw. die
        Apoptose
        , aktiviert die
        Translation
        und indirekt die
        Zellteilung
• Tumorsuppressorgene
  • "Anti"-
    Onkogene
    , die das physiologische Zellwachstum regulieren
    • Hemmen die Proliferation
    • Z.B.
      Gen
      des
      Retinoblastom-Proteins
      • Retinoblastom-Protein (
        Rb-Protein
        ): Bindet E2F-
        Transkriptionsfaktoren
        und hemmt damit den Übertritt von der G₁- in die
        S-Phase
  • Häufig nach dem Ort der ersten erforschten Fehlfunktion benannt
    • Z.B.
      p53
      -
      Gen
• Apoptose
  -regulierende
  Gene
  • Verlust von regulierenden
    Genen
    (z.B. Bax) führt zur Unsterblichkeit der Zelle und zu vermehrter Proliferation
  • Es kommt nicht zur physiologischen Ausmusterung mittels
    Apoptose
    , sodass das Risiko der malignen Zellentartung steigt
• Faktoren, die die Schlüsselgene der
  Karzinogenese
  beeinflussen
  • Risikoexposition
  • Geografische Lage
  • Ernährung

Familiäre adenomatöse Polyposis coli
Bei der familiären adenomatösen Polyposis coli, die mit 100% Lebenszeitrisiko zu einem

führt, liegt eine Mutation des

Tumorsuppressorgens

APC

(Akronym für engl. „adenomatous polyposis coli“) vor. Normalerweise bindet das

APC

-

Protein

u.a. das Zelladhäsionsmolekül β-

Catenin

, wodurch dieses abgebaut wird. Durch den sog. Wnt-Signalweg kann der Abbau verhindert werden, sodass β-

Catenin

akkumuliert und im

Zellkern

die

Transkription

bestimmter zellzyklusrelevanter

Gene

auslöst (z.B. c-myc). Die

APC

-Mutation bewirkt jedoch, dass β-

Catenin

schlechter gebunden wird und die

Transkription

unabhängig vom Wnt-Signalweg fördert.

Überblick

• Kurzbeschreibung:
  Programmierter Zelltod
  der Zelle
• Charakteristika
  • Genetisch festgelegt , u.a. werden in der
    Embryonalentwicklung
    bestimmte Strukturen zunächst angelegt und später wieder entfernt (z.B. die Interdigitalhäute)
  • Betrifft meist einzelne Zellen und keinen Zellverband (im Unterschied zur
    Nekrose
    )
  • Keine Entzündungsreaktion oder Zellschwellung (im Unterschied zur
    Nekrose
    )
• Signalkaskade
  : Die
  Apoptose
  kann über zwei Wege eingeleitet werden, den extrinsischen Weg (durch
  extrazelluläre
  Stimuli) und den intrinsischen Weg (durch
  intrazelluläre
  Stimuli)
  • Allgemeiner Ablauf: Intrinsische oder extrinsische Stimuli führen über Initiator- und
    Effektorcaspasen
    zum
    apoptotischen
    Zerfallsprozess der Zelle.
    1. Intrinsischer oder extrinsischer Faktor aktiviert
       Initiatorcaspasen
    2. Initiatorcaspasen
       aktivieren
       Effektorcaspasen
    3. Effektorcaspasen
       leiten
       Apoptose
       ein
  • Caspasen:
    Enzyme
    der Gruppe „Cystein-Aspartat-spezifische Proteasen“, die
    Proteine
    und
    Peptide
    hydrolytisch spalten und so letztlich
    Zellmembranen
    ,
    Zellkerne
    und
    Zytoplasma
    angreifen

Extrinsischer Weg der Apoptose

• Prinzip:
  Extrazelluläre
  Faktoren aktivieren die
  Initiatorcaspasen
  • Rezeptor-
    Ligand
    -Komplex:
    Extrazelluläre
    Liganden
    (bspw. TNF-α, TRAIL oder Fas-Liganden) binden an den „Todesrezeptor“ auf der Zelloberfläche (die sog.
    Todesrezeptoren
    wie bspw. der Fas-Rezeptor und der TNF-Rezeptor gehören zur TNF-Superfamilie)
    1. Todesrezeptor
       wird durch Bindung des
       Liganden
       aktiviert
    2. Rezeptor-
       Ligand
       -Komplex aktiviert
       Initiatorcaspasen
       (v.a.
       Initiatorcaspase
       8)
  • Perforin
    /Granzym-B-Weg:
    Natürliche Killerzellen
    bzw.
    zytotoxische T-Zellen
    schütten
    Perforin
    und Granzym B aus
    1. Natürliche Killerzelle
       oder
       zytotoxische T-Zelle
       erkennt Zielzelle und setzt
       Perforin
       und Granzym B frei
    2. Perforin
       ermöglicht das Eindringen von Granzym B in die Zielzelle
    3. Granzym B aktiviert
       Initiatorcaspasen
       (v.a.
       Initiatorcaspase
       10)

Intrinsischer/mitochondrialer Weg der Apoptose

• Prinzip:
  Intrazelluläre
  proapoptotische
  Proteine
  aktivieren die
  Initiatorcaspasen
  1. Anstieg von proapoptotischen
     Proteinen
     (z.B. Bax, Bak oder Bad)
  2. Die proapoptotischen
     Proteine
     erhöhen die Permeabilität der
     äußeren Mitochondrienmembran
     , z.B. durch Kanalbildung des Heterodimers Bax/Bak durch die Membran
  3. Cytochrom c gelangt aus dem
     Mitochondrium
     durch die Membran ins
     Zytosol
  4. Im
     Zytosol
     bindet Cytochrom c an APAF-1
     (
     apoptotischer Protease-Aktivierungsfaktor-1
     )
  5. Der Komplex von Cytochrom c und
     APAF-1
     verbindet sich mit der Procaspase 9 und bildet dadurch die aktive Form von
     Caspase
     9 (
     Initiatorcaspase
     9)
• Anstieg der proapoptotischen
  Proteine
  im
  Zytosol
  durch
  • DNA-Schädigung
    1. Durch
       DNA
       -schädigende Reize (bspw. chemische
       Noxen
       ,
       Bestrahlung
       ) wird das
       Protein
       p53
       aktiviert
    2. p53
       führt
       intrazellulär
       zu einem Anstieg von proapoptotischen
       Proteinen
       (z.B. Bax, Bak oder Bad aus der Bcl-2-Familie)
  • Ausbleibendes Signal am Überlebensrezeptor
    1. Keine Bindung eines regulierenden Überlebensfaktors (wie bspw. IL-2) am Überlebensrezeptor
    2. Hemmung der
       apoptotischen
       Signalkaskade
       durch den Überlebensrezeptor ist aufgehoben

Verbindung und gemeinsamer Weg

• Verbindung: Die
  Caspase
  8 ist nicht nur Teil des extrinsischen Weges, sondern sie stimuliert auch den intrinsischen Weg, indem sie die Permeabilität der
  inneren Mitochondrienmembran
  verändert
• Gemeinsamer Weg: Alle
  Initiatorcaspasen
  aktivieren die
  Effektorcaspasen
  (
  Caspasen
  3, 6 und 7)

Effekte der Apoptose

• Schrumpfung des
  Zellkerns
  durch
  Kondensation
  des Chromatins
• Die Zellkommunikation (u.a. via Gap Junctions) bleibt in den frühen Phasen der
  Apoptose
  erhalten
  • Dadurch können Apoptosesignale von einer Zelle zur anderen weitergegeben werden
  • Ca²⁺
    kann die Weitergabe durch Verschluss der Gap Junctions verhindern
• Die Zelle
  löst sich aus ihren Verbindungen mit anderen Zellen oder der
  Extrazellulärmatrix
• Fragmentierung des
  Zellkerns
• Zerfall der Zelle in
  apoptotische
  Partikel (sog. Blebbing)
• Phagozytose
  durch
  Makrophagen
  und nicht-professionelle
  Phagozyten
  wie bspw.
  Epithelzellen

Die

der

Bcl-2-Familie

können gegensätzliche Wirkungen haben; so wirken bspw. Bad, Bak und Bax proapoptotisch, wohingegen Bcl-2 und Bcl-xL antiapoptotisch wirken!