ストーリー
インディがお宝を巡ってソ連軍と争奪戦を繰り広げる!
東西冷戦時代の1957年。ネバダ州にある「エリア51」に、インディ(ハリソン・フォード)と友人のマック(レイ・ウィンストン)が連れられてきた。ソ連兵を指揮していたのは、イリーナ・スパルコ(ケイト・ブランシェット)と名乗る女性で予知能力を持っていると豪語していた。彼女から格納庫に収められたある箱を探すよう命じられたインディは、指示通り棺を発見する。棺の中のミイラに目を奪われたソ連兵の隙を突き、その場を逃げ出そうとするが、マックの裏切りで大ピンチに陥る。棺を破壊し、なんとか逃亡に成功したインディは核実験用に作られた街にたどり着く。
核爆発のカウントダウンが始まる中、インディは冷蔵庫に身を潜めて危機を乗り越えるが、FBIに疑いをかけられ大学の教壇も追われてしまう。アメリカでの生活に見切りを付けて、ドイツへ向かう決意をしたインディの前に1人の青年マット(シャイア・ラブーフ)が現れる。マットの父親代わりでインディの旧友のオックスリー(ジョン・ハート)がペルーで伝説の秘宝「クリスタル・スカル」を見つけ何者かに誘拐されてしまったという。オックスリーを追跡していたマットの母も誘拐されてしまい、インディはマットと共にオックスリーとマットの母を救うためペルーへ向かう…。