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Thread

Conversation

新田剛 Takeshi Nitta

mRNAを封入した脂質ナノ粒子（LNP）を筋肉注射すると、LNPは周辺の細胞（筋肉細胞、血管内皮細胞、マクロファージ、樹状細胞、などなど）に入り、抗原（スパイクタンパク質）がバカスカ大量に作られる。 LNPの一部は血管やリンパ管にも流入する。血流にのれば体中に届く。

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新田剛 Takeshi Nitta

@takenitta

Jan 15

、副反応や後遺症に対処するためにも。今年の授業で学生にも質問されるだろうし、私の考えの整理・文章化と備忘録も兼ねて、あとで書いてみます。

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3:08 PM · Jan 22, 2022Twitter Web App

新田剛 Takeshi Nitta

Replying to

LNPは血液中の細胞や流れ着いた先の細胞にも取り込まれうるが、血液中を流れていく間に薄まるので、作られるスパイクタンパク質の量は多くないと思われる。それ自体で細胞を殺したり重大な生理的作用を発揮する可能性は低いと思う。

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新田剛 Takeshi Nitta

とはいえ、どの程度血液に流入するのかは制御できないし、筋肉組織中で何細胞に入ってるのかもわからない。全てリンパ管に入るから安心という珍説もあったそうだが間違ってると思う。スパイクタンパク質がいつまでどれくらい作られるのか、も制御できない。人によって違うんじゃないかな、としか…

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新田剛 Takeshi Nitta

話は逸れるが、ごく最近、T細胞特異的抗体を埋め込んだLNPをマウスに静脈注射し、mRNAをT細胞に送達して生体内で機能を改変することに成功、という論文がScienceに出た。細胞指向性LNPがワクチンや治療薬として有用な可能性。

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叢雲くすり (創薬ちゃん)

@souyakuchan

Jan 7

CD5 を目標とした LNP で T 細胞に mRNA を送達し in vivo で CAR-T 細胞を作製した PoC in マウスモデル。 fibroblast activation protein (FAP) を CAR-T の標的として、活性化した線維芽細胞を始末させて心筋の線維化を改善したらしい。 science.org/doi/10.1126/sc

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新田剛 Takeshi Nitta

以下、目的の細胞で理想的な量のスパイクタンパク質が作られたと仮定して、どのように免疫応答が惹起されるか？書いてみます。製薬会社の言い分や最新の論文ではどうだか知らない。免疫学の常識・教科書レベルの話。需要あるのかどうかも不明。。わかりやすさ無視で書きますスミマセン。。

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新田剛 Takeshi Nitta

ワクチンのLNPが細胞に入った後、細胞質内でmRNAが翻訳され、抗原タンパク質（スパイク）がつくられる。抗原タンパク質は細胞質内でプロテアソーム（タンパク質分解酵素の複合体）によって分解され、生じたペプチドが小胞体に送り込まれ、そこでMHCクラス1に結合し細胞表面に提示される。

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新田剛 Takeshi Nitta

コロナウイルスのスパイクは細胞膜の膜貫通タンパク質（N末が細胞外）。モデルナのmRNAワクチンは完全長ではないスパイクを発現させるという話。本当？ C末端の膜貫通領域が削られてて可溶型タンパクとして分泌？あるいはN末端のシグナルペプチドも削られてて細胞質にいく？詳しい方、教えてください

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新田剛 Takeshi Nitta

そもそも、細胞質内で新たに合成されるタンパク質のおよそ30%は翻訳の途中で構造不良を起こし、速やかにプロテアソームによって分解され、ペプチドとしてMHCクラス1で提示される。このタンパク質不良品をDRiPs (defective ribosomal products)と呼ぶ。

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新田剛 Takeshi Nitta

このしくみによって、ウイルス感染細胞は、ウイルスが増殖するよりも早くウイルス抗原を提示しキラーT細胞に知らせることができる。 mRNAワクチンから作られたスパイクも（少なくとも一部は）この経路で分解・提示されると思われる。

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新田剛 Takeshi Nitta

細胞表面のスパイク、および細胞外に分泌されたスパイクは、エンドサイトーシスで取り込まれてリソソーム内でタンパク質分解酵素によって分解される。樹状細胞やマクロファージなら、取り込んで分解してできたペプチドをMHCクラス2によって細胞表面に提示する。

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新田剛 Takeshi Nitta

MHCクラス1は赤血球以外のほぼ全ての体細胞に存在し、細胞質内のタンパク質（自己タンパク質やウイルスタンパク質）由来のペプチドを提示するシステム。キラーT細胞を活性化する。

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新田剛 Takeshi Nitta

MHCクラス2は樹状細胞、マクロファージ、B細胞などに存在し、主に細胞外から取り込んだタンパク質由来のペプチドを提示するシステム。ヘルパーT細胞を活性化する。

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新田剛 Takeshi Nitta

一部の樹状細胞はエンドサイトーシスで取り込んだタンパク質を細胞質に運び、プロテアソームで分解してMHCクラス1で提示することができる。このしくみ（クロスプレゼンテーションという）によって、樹状細胞自身がウイルスに感染しなくてもキラーT細胞を活性化できる。

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新田剛 Takeshi Nitta

mRNAが筋肉細胞に入ってスパイクタンパク質がつくられてMHCクラス1で提示される、とするネット記事もあるが、それだけでは獲得免疫（T細胞の活性化や抗体産生）を誘導できない。筋肉細胞はMHCクラス2や補助刺激分子（後述）を発現しないので。獲得免疫を誘導するには樹状細胞による抗原提示が必要。

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新田剛 Takeshi Nitta

樹状細胞はリンパ節に移動し、T細胞に対して抗原提示する。宮坂先生の講演（2021.5.11記者クラブ、ネットに資料あり）では、LNPがリンパ管を介してリンパ節に流入し、そこで樹状細胞に取り込まれるのが主であるとのこと。いずれにせよ、樹状細胞がリンパ節で効率よく抗原提示することが大事。

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新田剛 Takeshi Nitta

疑問。樹状細胞がT細胞を活性化するためには、MHCに加えて、補助刺激分子と呼ばれる細胞表面タンパク質（CD80, CD86）が必要。これらがT細胞上の補助受容体CD28に結合し、T細胞の活性化を促す。補助刺激分子の発現は、自然免疫の活性化によって誘導される。

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新田剛 Takeshi Nitta

通常、樹状細胞がウイルスや細菌を取り込むと、TLR受容体がそれらの成分を認識してシグナルを伝え、自然免疫系が活性化し、補助刺激分子の発現を誘導する。つまり、自然免疫（ウイルスや細菌成分の認識→炎症）が、獲得免疫（樹状細胞によるT細胞の活性化）を作動させるしくみになっている。

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新田剛 Takeshi Nitta

自然免疫 → 獲得免疫のリレーが大事。2011年ノーベル賞。従って、抗原（スパイク）だけでは獲得免疫は作動しない。樹状細胞が抗原提示をしても補助刺激分子がなければ、抗原を認識したT細胞は不活性な状態になる。 T細胞が自己抗原や無害な外来抗原に対して活性化しないようにするしくみのひとつ。

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新田剛 Takeshi Nitta

だから、特定の抗原タンパク質を用いるワクチンには、自然免疫を活性化する成分（細菌の成分やウイルスっぽいRNAなど）が含まれている。これをアジュバントという。自然免疫を効率よく活性化し人体に害の少ないアジュバントを開発することが近年のワクチン開発研究の課題だったはず。

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新田剛 Takeshi Nitta

ファイザーとモデルナのmRNAワクチンでは、従来のアジュバントは使われてないらしい。コロナウイルスの自然感染では、ウイルスRNAに対して自然免疫の一種であるインターフェロン応答が起こり、タンパク質の翻訳を抑制してウイルスの増殖を抑えようとする。ワクチン用のmRNAは、、

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新田剛 Takeshi Nitta

ワクチン用mRNAは、インターフェロン応答を起こさないように化学修飾されているので、翻訳効率が高く抗原タンパクを大量に作れる。これが今回のmRNAワクチンのミソ。しかし自然免疫を活性化しないため、mRNA自体はアジュバントとして作用しない。

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新田剛 Takeshi Nitta

ではmRNAワクチンはどのように自然免疫 → 獲得免疫を活性化するのか？ mRNAを包むLNPがアジュバントとして作用すると思われるが、ここがよくわからない。。同業者に聞いても、要領を得た答えがない。。

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新田剛 Takeshi Nitta

以前紹介したワクチン研究者の先生の総説にも「脂質ナノ粒子がどのようにアジュバントとして機能しているかについては、今後の解明が待たれる（…）」と書かれている。またしても、、、え、そうなん？

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新田剛 Takeshi Nitta

ファイザーとモデルナでは、mRNAを包むLNPを構成する４種類の脂質成分のうちイオン化脂質のみが異なっており、そのようなイオン化脂質の最適化がmRNAワクチンの有効性に寄与していると考えられている。副反応の違いもそういうこと？詳しい方いたら教えてください。

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新田剛 Takeshi Nitta

LNPの組成を変えることで、自然免疫を活性化せずに抗原を供給し、T細胞免疫応答を抑制することも可能、という、例の論文。マウスの実験的自己免疫をmRNAワクチンで抑制してみせている。制御性T細胞（Treg）が誘導されるのがキモらしい。

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内科医の端くれ

@naika_hashikure

Jan 22

Replying to @takenitta and @eVDBGQP1vRkvakv

有難うございます。鹿先生がTreg誘導の根拠にしている論文です。 science.org/doi/full/10.11 接種後の帯状疱疹増加など免疫低下があるとすれば、抗原非特異的Treg誘導よりもリソース枯渇が考えやすいということですよね。やはり抗原非得意的Tregの誘導というのは有り得ないのでしょうか…？

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新田剛 Takeshi Nitta

なぜこの方法でTregが選択的に誘導されるのか？予想外だからこそScience掲載だろうし、本当に効くならそれで良いのだけど。自己反応性T細胞を不活性化するのかと思ったら、Treg。。しかも発症の直前にうっても効いてるので、、同業者の間で話題になりました。すごいな～本当かな～と…

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新田剛 Takeshi Nitta

オチが無いまま前半終了。後半へ続く。

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トスターダ (内科医) MD PhD

@tostadas_Md_PhD

Replying to

はじめましてトスターダと言います急にコメントして申し訳ありません非常に興味深い内容でしたのでコメントさせてください何卒よろしくお願いいたします 🙇‍♂️

🙇‍♂️

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Replying to

接種者がクサいのはコレか

ＳＨＡＲＲＹ

Replying to

失礼いたします。長男が3回目モデルナ接種後、（1，2回目ファイザー）高熱2日ほどで収まるも微熱が1月ほど持続で内科受診精査。肝機能悪化。AST約500　サイトメガロウイルスによるが一番考えられると。推移見るようですが、ウイルスと肝機能悪化検索でヒットしないのですがありうるでしょうか？

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新田剛 Takeshi Nitta

Replying to

私は医師ではなく、きっとSHARRYさんがご存じのこと以上のことは言えないと思います。お役に立てず申し訳ありません。

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