4回目ワクチンはファイザーそれともモデルナ？？

　4回目のワクチン接種が、急ピッチで進む中、4回目はファイザーかモデルナどちらが良いか、迷っている方も多いと思います。

　イギリスから、4回目接種後の免疫反応を検討した論文が出ました。残念ながらオミクロン株に対する有効性までは、検討できていませんが、1−3回目をファイザーで接種した後、4回目をファイザーまたはモデルナで比較しました。

　各種データが詳しく載っていますが、これから4回目を接種する多くの日本人にとって重要な項目のみピックアップしました。

要点

・4回目接種→14日後で、抗体価およびT細胞の反応性は向上する

・ファイザーもモデルナもおそらく大きな差はない
　（ちょっとだけモデルナの方がよく見える）

・3回目接種後より、更に数値は上昇する

・ただし、オミクロンに対する効果までは分からない

	ファ→ファ→ファ→ファ	ファ→ファ→ファ→モ
抗体価の上昇 （液性免疫）	11.14倍 (9.21-13.47)	12.30倍 (9.39-16.11)
T細胞の反応性の上昇 （細胞性免疫）	4.14倍 (1.04-16.54)	6.08倍 (3.86-9.56)

 

 

Safety, immunogenicity, and reactogenicity of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines given as fourth-dose boosters following two doses of ChAdOx1 nCoV-19 or BNT162b2 and a third dose of BNT162b2 (COV-BOOST): a multicentre, blinded, phase 2, randomised trial

Lancet Infect Dis . 2022 Aug;22(8):1131-1141.

 

背景

　一部の高所得国では、COVID-19ワクチンの4回目の接種が実施している。しかし、4回目接種の臨床的必要性、効果、最適な時期と用量は依然として不明である。我々は、COVID-19に対する4回目ブースター接種の安全性、免疫反応、免疫原性を調査することを目的に本研究を実施した。

 

方法

　COV-BOOST試験は、英国の18施設でCOVID-19ワクチン7種を3回目のブースターとして投与する多施設共同盲検第2相無作為化比較試験である。この研究では、ブースター接種3回目にBNT162b2（ファイザー・バイオンテック）を接種した参加者を登録した。4回目接種は、BNT162b2（30 μg 0.30 mL：通常量）またはmRNA-1273（Moderna：50 μg 0.25 mL：半量）のいずれかに1:1に無作為に割付した。主要評価項目は、安全性と免疫反応、および免疫原性（ELISA法による抗スパイク蛋白IgG力価、ELISpot法による細胞性免疫応答）とした。免疫原性は、3回目の投与から28日後と4回目の投与から14日後、および4回目の投与から0日目と14日目の相対比較で検討した。

 

結果

　2022年1月11日から1月25日の間に、166人が対象となり、無作為に割り当てられた。4回目接種としてBNT162b2（n=83）またはmRNA-1273（n=83）のいずれかが投与された。参加者の年齢中央値は70.1歳（IQR 51.6-77.5）、166人中86人（52％）が女性、80人（48％）が男性であった。3回目と4回目の投与間隔の中央値は208.5日（IQR203.3-214.8）であった。BNT162b2またはmRNA-1273のブースター投与後、最も多く見られた局所の有害事象は疼痛で、最も多く見られた全身性の有害事象は倦怠感であった。BNT162b2の4回目接種後に報告された重篤な有害事象3例は、いずれもワクチンとの関連はなかった。BNT162b2群では、3回目接種後28日目の抗スパイク蛋白IgG力価の平均は、23325 ELU/mLで、4回目接種後14日目に37460 ELU/mL（31996-43 857）に有意に増加した。（平均1.59倍、95% CI1.41-1.78）。3回目接種後28日目（平均25317 ELU/mL）からmRNA-12734回目接種後14日目（54936 ELU/mL）まで、抗スパイク蛋白IgG力価の有意な増加が見られた。（平均2.19倍（1.90-2.52）)であった。4回目接種前（0日目）から投与後（14日目）までの抗スパイク蛋白IgG力価の変化は、BNT162b2群とmRNA-1273群で12.19倍（95％CI 10.37-14.32）および15.90倍（12.92-19.58）であった。T細胞応答も4回目接種後に向上した（野生株に対して4回目接種前と接種後の変化は、BNT162b2群で7.32倍［95％CI 3-24-16-54］、mRNA-1273群で6.22倍［3-90-9-92］であった）。

 

結論

　mRNAワクチンの4回目接種は、忍容性が高く、細胞性免疫と液性免疫を増強する。4回目接種後のピークは、3回目接種後のピークと同様であり、3回目よりもより向上していた。

 

 

SARS-CoV-2抗体価 (ELU/mL)

1−3回目すべてファイザーワクチンの対象者（n=64）

	4回目　ファイザー	4回目　モデルナ
3回目接種　28日後	26982	29161
4回目接種　当日	3761	4769
4回目接種　14日後	42949	58043
4回目当日→14日後 上昇倍率	11.14 (9.21-13.47)	12.30 (9.39-16.11)

 

野生株に対する細胞性免疫反応 (spot forming cells per 10^6 PBMCs)

1−3回目すべてファイザーワクチンの対象者（n=64）

	4回目　ファイザー	4回目　モデルナ
3回目接種　28日後	65.04	108.90
4回目接種　当日	19.93	30.20
4回目接種　14日後	84.87	241.91
4回目当日→14日後 上昇倍率	4.14 (1.04-16.54)	6.08 (3.86-9.56)

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

ワクチン接種によりMIS-Cは減る（デンマークのコホート研究）

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19)に罹患後2−6週間で発症する小児多系統炎症性症候群（MIS-C)という病態があります。川崎病に似た症状を呈しますが、ショックになるリスクが高く、ICUでの管理が必要になることが多く、死亡例もあります。

　オミクロン株の出現により、mRNAワクチンが感染を予防する効果は低下してしまいましたが、重症化の予防効果は十分あります。

　今回デンマークのコホート研究で、小児にワクチンを接種すると、MIS-Cの発症が低下することが示されました。

　ワクチンは、「感染を予防しない＝意味がない」と短絡的に解釈するのは正しくないです。まだ、確固たる研究では示されていないかもしれませんが、「オミクロン株に対しても、重症化予防、合併症予防、感染拡大の予防」など十分に効果が期待できると考えます。

Risk and Phenotype of Multisystem Inflammatory Syndrome in Vaccinated and Unvaccinated Danish Children Before and During the Omicron Wave　

JAMA Pediatr . 2022 Jun 8;e222206. doi: 10.1001/jamapediatrics.2022.2206.

 

はじめに

小児多系統炎症症候群（MIS-C）は，小児におけるSARS-CoV-2の重大な合併症である。 オミクロン株の流行期に、ワクチン接種者と非接種者において、MIS-Cを発症するリスクを推定することを目的とした。MIS-C発症のリスクと臨床的特徴をオミクロン株流行以前と比較した。

 

方法

　本コホート研究は、デンマークの全小児科入院施設（18ヶ所）で、0歳から17歳のMIS-Cの患者を前向きに調査した。オミクロン株が95％以上を占めるようになった2022年1月1日から2月1日の間にSARS-CoV-2に感染し、2022年1月1日〜3月15日にMIS-Cと診断された患者を研究の対象とした。コホート研究の STROBE 報告ガイドラインに従った。オミクロン株流行時のMIS-Cと以前のMIS-Cの頻度を比較するために、既報のデータを使用した。

SARS-CoV-2に感染した小児100万人あたりのMIS-Cの発症リスクを算出した。感染者数は、デンマークの COVID-19 サーベイランス登録から得られた感染者数の1.5～2.1 倍を適用し、推定した。

 

結果

　267086人のワクチン接種者を含む、583618人の小児が感染したと推定された。うち、1人のワクチン接種者と11人のワクチン非接種者がMIS-Cに罹患していることが確認された。再感染者と推定される31 516人の中には、MIS-C患者はいなかった。オミクロン株感染後のMIS-Cは、ワクチン接種者で有意に低かった（RR, 0.11; 95% CI, 0.01-0.83; P = .007)。オミクロン株感染後のワクチン未接種者のMIS-Cリスクは、デルタ株（RR, 0.12; 95% CI, 0.06-0.23; P < .001） および野生株（RR, 0.14; 95% CI, 0.07-0.29; P < .001）に比べて、有意に低かった。

 

考察

オミクロン株感染後のMIS-Cのリスクは、過去のSARS-CoV-2亜型と比較して大幅に低かった。オミクロン株は、免疫逃避が起こりやすく、過剰な炎症反応が起こりにくい可能性がある。オミクロン株感染後のMIS-Cのリスクは，ワクチン接種者で有意に低く、オミクロン以前の変異株と比較して大幅に減少した。ワクチン接種者におけるブレークスルー感染後の MIS-C のリスクは低い。

 

ウイルス	MIS-C症例数	感染者100万人あたりの発症率 (95%CI)
オミクロン株
ワクチン未接種	11	34.9 (17.4-62.4)
ワクチン接種済	1	3.7 (0.1-20.9)
デルタ株
ワクチン未接種	51	290.7 (216.4-382.2)
ワクチン接種済	1	101.5 (2.6-565.2)
野生株
ワクチン未接種	23	245.6 (155.7-368.5)

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

小児新型コロナウイルス罹患後の後遺症

再び、新型コロナウイルス感染症の患者数が増加しています。第6波では、小児例がとても多く、当院でも多くの方が入院しました。罹患後になかなか体調が元通りに戻らないお子さんもおり、長期的な影響が心配されます。

この研究は、アメリカの小児施設で、COVID-19とMIS-C（多系統炎症性症候群）罹患後の後遺症を調べたものです。

要点

・COVID-19罹患後の26％、MIS-C罹患後の30％の患者に、2ヶ月以上続く症状や活動障害が認められる。

・呼吸器系基礎疾患や肥満があると、その頻度は更に高い。

　入院患者が対象なので、ある程度の重症例がメインになりますが、小児でも後遺症を発症する可能性があり、罹患しないようにできる対策はすべて講じるべきです。

Health Impairments in Children and Adolescents After Hospitalization for Acute COVID-19 or MIS-C

Pediatrics . 2022 Jun 29. doi: 10.1542/peds.2022-057798. Online ahead of print.

 

目的

　小児において、COVID-19 または小児多系統炎症性症候群（MIS-C）による入院後の後遺症の危険因子を評価すること。

 

方法

　米国の25ヶ所の小児医療施設2で実施された多施設共同前向き観察コホート研究である。21歳未満で、2020年5月〜2021年5月にCOVID-19またはMIS-Cで入院し、入院から2～4か月経過した患者を対象とした。再入院、持続的な症状や活動障害、機能状態評価尺度によって特定される後遺症を評価した。多変量回帰を用いて、調整リスク比（aRR）を算出した。

 

結果

　対象患者358名のうち、COVID-19の119/155名（76.8％）およびMIS-Cの160/203名（78.8％）で2-4か月間の調査データが得られた。再入院はCOVID-19で13例（11％）、MIS-Cで12例（8％）であった。COVID-19の32例（26.9%）に持続的な症状（22.7%）または活動障害（14.3%）を認め、MIS-Cの48例（30.0%）に持続的な症状（20.0%）または活動障害（21.3%）を認めた。COVID-19患者では、持続的な症状（aRR，1.29［95％CI，1.04-1.59］）および活動障害（aRR，1.37［95％CI，1.06-1.78］）は、臓器障害の程度と関連していた。MIS-Cと呼吸器の基礎疾患を持つ患者は、持続的な症状を呈する事が多く（aRR, 3.09[95% CI, 1.55-6.14] ）、肥満患者は活動障害が多かった（aRR, 2.52[95% CI, 1.35-4.69]）。

 

結論

　COVID-19またはMIS-Cの入院患者の4人に1人は、少なくとも2か月間、症状や活動障害が持続していた。MIS-C、呼吸器疾患、肥満患者は，症状が長引くリスクが高い。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

BCG接種後のリンパ節炎に抗菌薬は必要か？

　BCGワクチンは、乳児が接種するワクチン（いわゆるハンコ注射）です。BCG菌を、特殊な針を使って接種するのですが、BCG菌自体による感染症を起こしてしまうことがあります。代表的なものとしては、リンパ節炎（接種した側の腋窩に多い）や接種部位の膿瘍などです。重症例では、播種性BCG感染症や骨髄炎もあります（まれですが）。

　リンパ節炎は、自然軽快するのですが、かなり大きくなったケースや、なかなか縮小しないケースでは抗結核薬を使って治療をします。個人的には、使用すると治癒が早くなるという印象があったのですが、このシステマティックレビューを行ってみたら、あまり変わらなかったという結論です。

 

要点

・BCGによる非化膿性リンパ節において、抗菌薬が治癒を早めるというエビデンスはないし、化膿性リンパ節への進行を予防するエビデンスもない。

・化膿性リンパ節では、針吸引が瘻孔形成を予防する。改善がない場合には、外科切除で治癒率が高い。

・接種部位膿瘍は、抗菌薬投与しなくても治癒する。

Management of Bacille Calmette-Guérin Lymphadenitis and Abscess in Immunocompetent Children: A Systematic Review　

Pediatr Infect Dis J . 2021 Nov 1;40(11):1037-1045.

 

背景

Bacille Calmette-Guérin（BCG）ワクチン接種による副反応の治療方針に関しては、コンセンサスが得られていない。我々は、免疫正常児におけるBCGリンパ節炎および注射部位膿瘍の治療方針について系統的レビューした。

 

方法

Medline、Embase、PubMedを用いて、2020年11月まで検索を行った。皮内BCG接種の合併症に対する治療戦略を比較した無作為化比較試験（RCT）およびコホート研究を対象とした。

 

結果

　1338件の論文のうち、15件が組み入れ基準を満たした。6件のRCT、4件の前向きコホート研究、4件の後ろ向きコホート研究により、BCGリンパ節炎の小児患者1022人の治療方針を比較した。非化膿性リンパ節炎において、抗菌薬投与は、治癒までの時間と、化膿予防に有意な影響を及ぼさなかった。化膿性リンパ節炎では、針吸引が治癒までの時間を短縮し、瘻孔形成を予防するというエビデンスがあった。改善しない化膿性リンパ節炎に対して実施される外科的切除は、一般的に良好な転帰を示した。2件のコホート研究（前述の1件を含む）では、36人のBCG接種部位膿瘍の治療方針を比較した。1件は抗菌薬で治療した場合、転帰に差はなく、もう1件では抗菌薬治療せずに完治したと報告している。

 

結論

　免疫正常児のBCG接種による局所反応の管理において、抗菌薬投与が有用であるという明確なエビデンスはない。BCG化膿性リンパ節炎は、針吸引により治癒までの期間が短縮される可能性がある。BCG接種部位膿瘍は、通常、無治療で治癒する。しかし、研究は限られており、症例の定義も十分ではない。

 

　これまで、かなりの症例で、リファンピシンやイソニアジドを使用して治療してきました。実際に、使用してから速やかにリンパ節が縮小して、良かったね、と思っていたのですが、抗菌薬投与のエビデンスは明らかではないとは…。今後は、もう少し経過観察期間を長くして待つようにしたいと思います。また、化膿性リンパ節となったら、早期に針吸引か外科的切除ですね。

アデノウイルスによる皮疹の特徴

　アデノウイルス感染症は、夏季に流行する感染症です。咽頭結膜熱や流行性角結膜炎、胃腸炎などの原因になりますが、通常の感冒の原因にもなります。まれに、肝炎、肺炎、脳炎など、重篤な感染症を起こします。免疫不全者に、出血性膀胱炎を起こすウイルスとしても有名です。

　アデノウイルス感染症では、皮疹を伴うことがあるのですが、どのような皮疹が「アデノらしい皮疹」なのか、イメージがありませんでした。夏も近づき、感染者数も増えてきますので、まとめました。

 

 

小児感染症の成書であるFeigin and Cherryをまとめました

要点

・アデノウイルスに感染すると約10％の患者に皮疹が出現する。

・発疹が出やすいアデノウイルスの血清型がある。
  （1 型、2 型、3 型、4 型、7 型、7a型、 40型、54型[日本]）

・皮疹は、紅斑性斑状丘疹が一番コモン。

・症状が強いケースでは、麻疹様・風疹様の癒合傾向のある紅斑になる。

・髄膜炎菌感染を疑う点状出血・紫斑もあり得る。

・解熱後に紅斑性丘疹が出現する、突発性発疹症パターンもある。

・粘膜病変を伴う重症のStevens-Johnson症候群になることもある。

・移植後などでは、非典型的な皮疹になる

 

アデノウイルス感染による皮膚症状について

　アデノウイルス 1 型、2 型、3 型、4 型、7 型、7a型、いくつかの未知の型は、発疹性疾患との関連が指摘されている。アデノウイルス感染症によくみられる皮膚症状は、小児が発熱している間に現れる紅斑性斑状丘疹（erythematous maculopapular rash）である。麻疹や風疹と診断されているケースも多かった。多くの場合、結膜炎、鼻炎、咽頭炎、リンパ節腫脹など、アデノウイルスに特徴的な他の臨床所見も認められる。時に、発疹は、癒合傾向のある麻疹様発疹 （morbilliform with a confluence）となるが、Koplik斑は認めない（麻疹との鑑別点）。

 

（左右差が明確なために症例報告になったものですが、イメージとしてはこのような発疹が多のかなと思います）

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

　乳児の重症肺炎の経過の初期に、広範囲の紅斑がしばしば認められる。Chanyらは、アデノウイルス7a型肺炎で死亡した患者5人に麻疹様皮疹を認めたと報告している。アデノウイルス7型による感染にも関わらず、髄膜炎菌感染症を疑うような小児例の報告もある。この患者は、発熱、嘔吐、下痢、および点状出血・紫斑を呈していた。Rochollらは、小児のアデノウイルス感染症143例のうち10％に発疹が認められたと報告している。

 

また、発熱が続き解熱した後に斑状丘疹が出現する、突発性発疹症に類似した経過の症例も報告されている。アデノウイルス感染症は、風疹と混同されることもある。しかし、アデノウイルス感染症では呼吸器症状や発熱が明らかにあるので、診断ははっきりする。風疹の場合、呼吸器症状や発熱はほとんど見られない。Stevens-Johnson症候群を伴う重症例も見られる。このような患者ではしばしば肺炎を併発し、病態は肺炎マイコプラズマによるものと非常に類似している。

　＜下記の論文に写真があります＞

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

　Lähdeaho らは、腸管アデノウイルス40 型の E1b タンパク質由来ペプチドに対する抗体と疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）に関連していることを指摘している。

（Dermatitis Herpetiformis: Features, Diagnosis, and Treatment - DermNet に良い写真が掲載されている。）

　Keyesらは、EBV関連移植後リンパ増殖性疾患と播種性アデノウイルス感染を合併した造血幹細胞移植後の女性の症例を報告した。患者は、手掌に2〜3 mm大の紅斑性丘疹があり、一部は水疱状で、硬い角質栓が認めらた。生検では、表皮の過形成と、不全角化が認められた。

Cutaneous involvement of disseminated adenovirus infection in an allogeneic stem cell transplant recipient

　日本からの報告で、アデノウイルス54型で丘疹が認められた症例があります。

www.niid.go.jp

　一般の方のブログですが、アデノウイルス感染による皮疹を時系列で捉えた写真を見つけました。

　最初は、紅斑性斑状丘疹ですが、次第に癒合傾向のある紅斑になり、一部色が濃くなっている様子です。麻疹様皮疹で良いと思います。

（結構、学術的に貴重な資料では無いでしょうか。）

blog.goo.ne.jp

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