リウマチ・膠原病の治療・検査・生物学的製剤治療 | 横田クリニック

膠原病リウマチ患者様へ

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横田クリニックにおいては、最新ガイドラインを基本とした患者様それぞれの病態に最適な専門医療を提供することを目指しています。

関節リウマチ（RA）・膠原病の治療は日進月歩しています。何よりも希望を持って明るく毎日を過ごすことが、症状の緩和や病気の進行を抑える上にいい結果を及ぼします。

アットホームな雰囲気の中で皆様方をバックアップいたします。

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対象疾患

関節リウマチ（RA）
悪性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、スチル病
リウマチ性多発筋痛症（PMR）
全身性エリテマトーデス（SLE）
強皮症（SSc）
多発性筋炎、皮膚筋炎（PM, DM）
血管炎症候群
巨細胞動脈炎、側頭動脈炎、高安動脈炎、大動脈炎症候群、高安病、多発性結節性動脈炎/PN、P-ANCA陽性顕微鏡的多発動脈炎、川崎病、ウェジナー肉芽腫症、シャーグ-シュトラウス症候群、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病
シェーグレン症候群（SjS）
ベーチェット病
オーバーラップ症候群、混合性結合織病（MCTD）
皮下脂肪織炎、Weber-Christian病
結節性紅斑（EN）
再発性多発軟骨炎
抗リン脂質抗体症候群（APS）
強直性脊椎炎（AS）
反応性関節炎
乾癬性関節炎
掌せき膿胞症

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どのような病気でしょうか

関節リウマチについて

関節リウマチはどんな病気ですか？: 関節リウマチ（ＲＡ）は、加齢による変形性関節症（ＯＡ）とは全く異なった病気で、原因不明の免疫異常により関節が痛み、腫れてきます。適切に治療しなければ関節や骨がとけて変形し、内臓にも病気が出てきます。

関節リウマチが発症する年代はあるの？: すべての年代で発症しますが、30代、40代のはたらきざかりの女性に多く発症し、育児や家事などにも支障をきたすため、社会的に影響の大きい病気です。

関節リウマチの方はどのくらいおられるのでしょうか？: 120人に1人の罹患率といわれています。阿倍野区内の患者様の数は1,000人と推定されます。

関節リウマチの初期症状は？

1）起床時に関節がこわばって動かしにくく、いつもの状態に戻るのに少し時間がかかります。
2）複数の関節、特に手指の小さな関節が熱を持ち腫れて痛みます。
3）関節症状が出る前に、微熱、疲労倦怠感、食欲不振などが続く場合もあります。

などの症状があれば横田クリニックを受診して下さい。

関節リウマチの治療法は？: 関節リウマチの治療は、かつては弱い薬から始めて効きが悪ければ強い薬へ、という使い方が主流でしたが、最近では正反対になっています。

年数をかけて徐々に進むと以前は考えられていた骨・関節破壊が、実は発症２年以内の早期に急速に進展することが明らかになってきています。従って、関節リウマチを早期に診断し、ＭＴＸ（一般名メトトレキサート）をはじめとする抗リウマチ薬（ＤＭARD）や生物学的製剤で早期から治療して骨・関節破壊の進展を抑えてゆくことが重要であると今では考えられています。少しでも早い時期から、強めの薬で異常な免疫の作用を抑え込み、痛みや腫れなどの自覚症状がない「寛解」と呼ばれる状態を保つようにします。

ＭＴＸ（メトレート、リウマトレックス）やアラバ、プログラフ、アザルフィジン、リマチル、そして生物学的製剤レミケード、エンブレル、アクテムラ、ヒュミラ、オレンシア、シンポニー、シムジアなど、使用できる薬剤の選択肢がここ10年の間にずいぶんと増え、それによって治療体系が大きく変わってきたことも背景にあります。
（治療の詳細はこちら）

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膠原病について

膠原病はどんな病気ですか？: 膠原病は、リウマチ性疾患、自己免疫性疾患とも呼ばれ、ときとして高熱を伴い、関節を中心に肺、心臓、腎臓、皮膚、眼、筋肉、中枢および末梢神経などの多臓器が侵されてゆきます。
本来、侵入微生物や異物から自己を守るべき免疫システムが異常をきたして、自己を攻撃するようになるために発症します。なぜ免疫システムがこのような異常を来たすのかは、未だによくわかっていません。

膠原病は身近に存在する病気なのでしょうか？: 最も多い膠原病は関節リウマチ（RA）です。
それ以外には、全身性エリテマトーデス（SLE）、強皮症（ＳＳc）、筋炎（PM/DM）、血管炎症候群、シェーグレン症候群（SjS）、ベーチェット病、そしていくつかの膠原病類縁疾患が知られ、厚生労働省の特定疾患に指定されているものが多く、原因不明のまれな病気と考えられています。
しかし実際には阿倍野区内だけでも関節リウマチは約1,200人、シェーグレン症候群は約500人、全身性エリテマトーデスは約40人もの患者様がおられます。
比較的少ないとされる強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、混合性結合織病、その他各種の膠原病類縁疾患でも、阿倍野区内の患者数はそれぞれ10－20人と推定されます。
市中医療施設の先生方も日常診療においてしばしば膠原病の患者様に遭遇しているはずですが、もし疾患概念が念頭になければなかなか診断にはつながりません。

膠原病は難病なのでしょうか？: 最近のリウマチ学の著しい進歩により、膠原病の早期診断、早期治療が可能となって生命の予後は著しく改善されてきています。
膠原病が難治性疾患の代名詞であるという認識はもはや過去のことであるように思われます。
しかしながら難治性病態は依然として存在し、新たな注目されるべき疾患概念も提唱されてきています。

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関節リウマチと骨粗鬆症について

関節リウマチから別の病気を引き起こすことはあるの？: 関節リウマチ患者様は骨粗鬆症になりやすいと言われています。
また、副腎皮質ステロイドホルモン剤は骨粗鬆症を惹起しやすいと言われています。

骨粗鬆症はどんな病気ですか？: 骨粗鬆症は骨の密度が低下する病気です。
骨粗鬆症は骨折をおこしやすく、その結果として寝たきりになる率が高く、高齢者人口の比率が飛躍的に増加しつつある現状とあいまって、今後なお一層注目すべき問題点であると思われます。

骨粗鬆症の治療法を教えて下さい。: 骨粗鬆症に対する内服治療だけでなく、日常生活活動の工夫や食生活の改善によって骨粗鬆症を起こりにくくすることは可能であると思われます。骨粗鬆症の予防のため、患者様の指導になお一層の努力を払いたいと考えております。

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関節リウマチの治療について

多くの関節リウマチ（RA）患者様においては、図1に示すような従来からの抗リウマチ剤（DMARS)や、場合によっては少量のステロイド剤で良好に治療できるようになってきています。エビデンスや院長私見に基づいて作用の強い順に並べてみました。

（図1）抗リウマチ薬（DMARS)

RA治療の要のくすり（アンカードラッグ）と位置付けられるMTXが、2011年3月にようやく世界標準に近い高用量（16mg/ 週）まで国内でも使えるようになったこともあり、患者さんのほぼ３人に２人は、これら従来からの内服薬でほぼ良好にコントロールできるようになりました。

しかし残念ながら一部の重症関節リウマチ（RA）患者様においては治療がうまくいかず、骨関節破壊が進行して行動範囲が徐々に制限されてゆきます。

現在、そのような重症関節リウマチ（RA）の治療のパラダイムが革命的に変わりつつあります。

このパラダイムシフトは、2003年より順次導入された「炎症性サイトカイン」を治療標的とした生物学的製剤の導入によるものです。

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生物学的製剤治療

生物学的製剤とは？

生物学的製剤とは、最新のバイオテクノロジーを駆使して開発された、関節の炎症を引き起こす活性物質にターゲットを絞って作用する関節リウマチの新しいタイプの薬です。生物学的製剤の登場により関節破壊の防止が可能となり、完全寛解への誘導が夢ではなくなりました。

対象とする患者様

罹患年数が長く病状の進行した重症患者様
発症早期でも従来の治療法では炎症をコントロールできない患者様

生物学的製剤の承認・発売まで

1980年頃からの免疫学の進歩により、1990年代には関節リウマチ関節炎の病態が分子レベルで解析されるようになりました。関節リウマチ発症の最初のステップと考えられる抗原特異的な免疫反応の成立に関しては未だほとんど解明されていませんが、それに続く抗原非特異的な免疫反応に関してはある程度の解析が進みました。その中にあって、IL6やTNFαなどのサイトカインと呼ばれる可溶性分子や、CD28などのＴリンパ球上に発現する分子は、関節リウマチ滑膜炎の病態を形成する中心的な分子であることがわかってきました。

このような分子の働きを選択的に阻害する生物学的製剤が関節リウマチに対する新薬として開発され、わが国では2003年8月にレミケード（インフリキシマブ）が、2005年3月にエンブレル（エタネルセプト）がようやく承認・発売され、2008年7月にはアクテムラ（トシリズマブ）、ヒュミラ（アダリムマブ）がつぎつぎと承認されました。なおアクテムラは唯一のmade in Japanの生物学的製剤で、大阪大学（旧）第3内科・細胞工学センター岸本忠三先生のもとで、IL6の発見から数々の基礎的、生物学的解析をへて開発されたものです。さらに2010年9月にはオレンシア（アバタセプト）が、2011年11月にはシンポニー（ゴリムマブ）が、2013年3月にはシムジア（セルトリズマブペゴル）が承認され、関節リウマチ治療に使われる生物学的製剤の選択肢がまた増えています。

（図2）RAに使用される生物学的製剤

生物学的製剤の有用性

病態形成機序に基づいた治療薬だけあって、これらいずれの薬剤も重症関節リウマチ患者様に対して良好な治療成績をあげています。横田クリニックでは、患者様のライフスタイルにあった各薬剤の投与方法も考慮してレミケード、エンブレル、アクテムラ、ヒュミラ、オレンシア、シンポニー、シムジアのどれを使うかを患者様に選んでもらいます。

Cost effectiveかどうかの医療経済学的解析なども含めて、早期より積極的に生物学的製剤を開始することがはたして有用かどうか検討されてきました。生物学的製剤+MTX(メトレート、リウマトレックス)による早期からの適切な治療によって十分に炎症をコントロールすることが後の自然経過を大きく左右することが明らかになってきています。

罹患年数が長く病状の進行した患者様ではもちろん、発症早期でも従来の治療法ではコントロールできない患者様では生物学的製剤の適応となります。横田クリニックにおいても、寝たきりにならずにすんだ、復職できたなどの声が多く、適応となる患者様には発症早期からでも積極的にすすめています。

従来までの重症関節リウマチの治療目標は、疼痛の緩和、関節機能の維持・改善といったところでした。しかし、生物学的製剤の登場により関節破壊の防止が可能となり、完全寛解への誘導が夢ではなくなりました。

生物学的製剤の問題点

副作用としては感染症、アレルギーなどがあります。横田クリニックでは最新のガイドラインにそって抗結核薬や抗アレルギー薬などを用いて副作用対策を臨機応変におこなっており、あまり問題になっていません。生物学的製剤がよく効けばステロイド剤が減量できるため、感染症のリスクはむしろ低くなっているかもしれません。

無効（1次無効）や中途での無効化（２次無効）は経験するところですが、7種の生物学的製剤が出そろった今では、薬剤をスイッチしてゆくことで有効薬剤にたどりつくことがほとんどの場合可能です。

生物学的製剤の一番の問題点は、高薬価であるために、必要とするにもかかわらず使用できない患者様が非常に多いことです。一度は開始したものの金銭的負担のため中断し、病気が悪化した患者様もおられます。患者様の社会的事情や病態に応じて個々の患者様にとって最適な治療法を選択してゆくことが重要であり、従来からのMTXを中心とした抗リウマチ薬もまた生物学的製剤と同様に重要であることは言うまでもありません。（私が前勤務先の大病院から横田クリニックに移ってあらためて実感したことですが、世間には生物学的製剤どころか従来からのMTXなどの抗リウマチ薬が一度も投与されていない長年経過した高活動性で進行した関節リウマチ患者様が依然多いのが実情です。そのような場合、まずは従来からの抗リウマチ薬で治療してゆく必要があります。）

肺などに合併症をもった高リスク患者様における生物学的製剤の適応
（院長私見）

従来からの内服抗リウマチ薬が効かないために長期間ステロイド剤が投与されてきた重症患者様は、生物学的製剤のよい適応です。多くの場合にステロイド剤の減量や中止が可能です。

しかし一方で、ステロイド剤の長期使用が原因で、あるいは関節リウマチの炎症がコントロールできていないことが原因で、肺や尿路などに慢性的な感染症を引き起こしてしまっている患者様がおられます。そのような患者様では生物学的製剤の投与によって感染症が悪化する危険があるため、薬剤添付文書でもリウマチ学会ガイドラインでも生物学的製剤の適応外とされています。

実はこのような合併症を持つ高疾患活動性の患者様に対して治療の手を緩めることのデメリットは極めて大きく、リスク承知で生物学的製剤を選択するケースもあります。リスク・ベネフィットを十分理解していただいた上で患者様やご家族に意思決定していただきます。

想定されるリスクに対し最大限の対策を講じながら生物学的製剤を使用したところ効果が認められてステロイド剤が減量できた結果、慢性化していた感染症が改善するケースを横田クリニックにおいても少なからず経験しています。最近の文献的な知見としても、生物学的製剤よりむしろステロイド剤が感染症のリスクを増強させるのではないかと言われています。

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生物学的製剤7剤の横田クリニックにおける使用状況

令和1年8月の時点での、合計436人（のべ人数）の重症RA患者様に対する生物学的製剤使用成績を以下の表に示します。
関節腫脹がほぼ消失してCRPも陰性化し、その結果ステロイド剤（PSL)の減量が可能だった場合に著効と効果判定しました。(23年3月以後はMTXの承認用量が16ｍｇ/週まで増量されたためにPSLを使用しないケースが多く、その場合は関節腫脹がほぼ消失しCRPが陰性化した場合著効と判定しました）
合計436人中、効果判定可能な人数は427人で、そのうち270人（63％）において著効を示しました。なお、著効例から2次（中途）無効例を除いた真の著効は242人（57％）に見られました。
従来の内服治療だけではうまくコントロールできなかった重症RA患者様を中心に使用していることを考えると、良い治療成績と言えるでしょう。

※グラフをクリックすると拡大表示（PDF）されます。