もなかのさいちゅう

　自分は精神科医の中でα2作動薬のクロニジン（カタプレス®）をかなり使っているほうだ、と思っています（自社調べ）。もともとは降圧薬ですが、とても良い薬剤。イメージとしては交感神経の緊張を緩めるような感じで、緊張感、興奮、衝動性などを改善させてくれます（しかも安い）。もちろん適応外の使用となってしまいますが。漢方で言えば黄連解毒湯を想像すると良いかもしれません。少量であれば柴胡剤かな？

　例えば、興奮したり緊張が強くて眠れない患者さんは、ベンゾやトラゾドン（レスリン®/デジレル®）が効かないこともあります。そういう時は、クロニジンを使うと非常に寝付きが良くなります。ADHDの頑固な不眠にも結構使えますし、ベンゾの離脱症状で自律神経症状が強い時もこれを当てておけばだいぶ楽になります。バイタル的には血圧が低すぎるとさすがに向きませんが、ある程度保たれていて、かつ頻脈傾向にある時ですね。うつ病患者さんでも緊張が強いと脈が速くなる人がいますが、そういう時は交感神経の過活動をちょっと落としたくなり、自分は抗うつ薬にクロニジンをちょいと味付けとして使うことがあるのです。味付けなんて言うと「は？ エビデンスは？」と言われそうですが、それはエキスパートオピニオン、とは言いづらいな、プラクティショナーオピニオンとして受け取っていただければ。SSRIとか使っていても内的な緊張感がほぐれない患者さんって多いですよねぇ。そういう時に選択肢としてチラリと。

　クロニジンに限らず交感神経調節薬、すなわちβ遮断薬のプロプラノロール（インデラル®）やピンドロール（カルビスケン®：5-HT1A受容体アゴニスト作用もあり）、α1遮断薬のプラゾシン（ミニプレス®）などは自分の中では重要な薬剤です。これらをうまく使うと患者さんもだいぶ楽になるなぁと思っていまして。グアンファシンはその徐放製剤がインチュニブ®として用いられていますが、これも良いですねぇ。クロニジンと同じような作用でこれまたもともと降圧薬なのですが、グアンファシンのほうがα2A受容体に選択的なため、スマートと言うかクリアな効き方をします。でも興奮や衝動性をカチッと抑えるにはクロニジンに軍配が上がる印象。グアンファシンでなかなか衝動性が抑えられなかった患者さんに対して、グアンファシンからクロニジンに変更したらだいぶ落ち着いたということも経験しています。

　若手精神科医の皆さんには、ぜひこのクロニジンを使いこなしていただきたいのでございます、あくまでも変化球として、ですが。ということで、今回はクロニジンのレビューをかいつまんでご紹介。

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Clonidine Use in Psychiatry: Panacea or Panache? Pharmacology. 2016;98(1-2):87-92. PMID: 27161101

　α2アゴニストのクロニジンは降圧薬ではありますが、今では様々な精神疾患に用いられています。徐放製剤がADHDの治療薬としてFDAに承認されています。適応外としてはオピオイドの解毒、PTSD、Tourette症候群に長らく使用されています。さらに、抗精神病薬によるアカシジア、精神刺激薬による不眠、クロザピンによる流涎にも用いられます。また、更年期障害や心因性多飲症の治療にも試みられてきました。こういった疾患へのエビデンスは強いものから非常に弱いものまで様々ですが、精神科薬剤治療の武器のひとつとして光を当ててみたいと思います。

●薬理学
　クロニジンはα2作動薬です。非選択性であり、α2A、2B、2C受容体に結合します（グアンファシンはα2Aに選択性があります）。シナプス前部に作用し交感神経を鎮め、それによって心拍出量、末梢血管抵抗、血圧を下げます。脳幹にある血管運動中枢のα2受容体を標的とし、シナプス前部のCaレベルとノルアドレナリンの放出とを下げます。また、血漿レニン活性とカテコラミン排泄を減少させる可能性があります。イミダゾリン-1アゴニスト活性を持ち、それは降圧作用に働きます。
　クロニジンは剤形に富み、錠剤、貼付剤、硬膜外注入としての注射用剤があります。局所ゲル製剤は糖尿病性ニューロパシーに対してよく用いられてきています。投与量は剤形と適応症によって異なりますが、通常は100～800μg/day（分割投与）です。
　半減期は12時間で、効果のピークは2～4時間です。バイオアベイラビリティは75～95%で、薬剤の1/2は不活性代謝物となり、残りの1/2は未変化体として尿中に排泄されます。
　最もコモンな副作用は用量依存性であり、一時的なものです。ほとんどの影響はCNS（めまい、傾眠、抑うつ）、CVS（起立性低血圧、徐脈）、GIT（口渇、便秘）です。突然中断するとリバウンドによる高血圧が生じます。妊娠カテゴリーはCとなっています。高い安全性と忍容性から、就学前の子どもにも使われています。

●ADHD（USPSTF Level I）
　α2受容体は前頭前野に高濃度に存在しますが、側坐核では低濃度です。前頭前野におけるα受容体の最も多いサブタイプはα2A受容体であり、それは不注意、多動、衝動性に関与します。α2B受容体は視床に存在し、主に鎮静に働きます。α2C受容体は青斑核にあり、降圧作用や鎮静に働きます。これらの作用はすべてADHDにおけるクロニジンの有用性を示しています。よって、徐放製剤は6歳以上のADHD治療における単剤治療または精神刺激薬の補助としてFDAに承認されました。
　さらに、ADHDの不眠症に対して、また小児の一般的な不眠症にも用いられます。神経発達障害のある小児や若年成人の難治性睡眠に有効であったケースシリーズもあります。

●オピオイドの解毒（Level II-3）
　クロニジンは、オピオイドの離脱症状を迅速に抑えるために長らく使われており、メサドン置換が不適切な場合にその有用性が指摘されています。
　交感神経の過活性、例えば頻脈、高血圧、発汗、ほてり、落ち着きの無さなどを軽減し、さらに、随伴する不眠も改善します。
また、アルコール離脱や長期の禁煙のためにも用いられます。

●PTSD（Level II-1）
　PTSDへの使用はエビデンスが増えてきています。その効果は、CNSのノルアドレナリン活性の抑制によると思われます。PTSDの外傷による悪夢や不眠を改善し、過覚醒を抑え、内的な緊張や解離症状や自傷行為を減少させます。

●Tourette症候群（Level II-3）
　チックに対して、副作用が少なく有効性をします。抗精神病薬のほうが有効かもしれませんが、同等だとする報告もあります。
　クロニジンに反応する患者さんでは、チック以外にも衝動性や多動に効果を示します。
　ADHDはTourette症候群に60～80%ほど併存する疾患です。精神刺激薬はTourette症候群に相対禁忌であるため、クロニジンは両方の疾患に対処できる合理的な薬剤と言えるでしょう。
　Tourette症候群は症状が不均一であり、その複雑さを考慮すると、ドパミン、グルタミン酸、GABA、セロトニン、アセチルコリン、ノルアドレナリン、オピオイドなど様々な神経伝達物質がその病態に寄与していると考えられます。これはクロニジンの効果を一部説明できるかもしれませんが、明確なメカニズムは不明です。

●抗精神病薬によるアカシジア（Level II-1）
　アカシジアにはβ遮断薬、ベンゾジアゼピン、抗コリン薬、5-HT2A遮断薬などいくつか治療候補がありますが、クロニジンもそのひとつです。

●クロザピンによる流涎（Level I）
　治療抵抗性統合失調症に対するクロザピンの優位性は確立されていますが、流涎などの副作用に悩まされます。流涎のメカニズムのひとつがα2遮断作用と推定されており、クロニジン投与で改善させることが出来ます。
　同様に、パーキンソン病における流涎にも用いられます。

●心因性多飲症（Level III）
　心因性多飲症は統合失調症、発達障害、中年女性の不安障害によく見られます。治療には低ナトリウム血症の管理、飲水制限、クロザピンやデメクロサイクリンやエナラプリルやクロニジンといった薬剤があります。
　飲水行動にはアドレナリン系の関与が指摘されており、ミアンセリンが有用であったパイロットスタディでも示唆されました。

●更年期障害（Level III）
　更年期障害のマネジメントにはライフスタイルの修正、ハーブやビタミンのサプリメント、HRT、クロニジン、SNRI、ガバペンチンがあります。
　CNSの交感神経過活性はα2受容体が介しており、中性温度域を狭めてしまう重要なファクターであり、ホットフラッシュの原因となります。

●その他
　上記以外におけるクロニジンの臨床応用は、片頭痛、遅発性ジスキネジア、本態性振戦、神経因性膀胱、特発性起立性低血圧、発作性限局性多汗症、糖尿病性ニューロパシー、stiff-person症候群などがあります。

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　以上です。幅広く使えるのが素敵なところ。血圧低下や脈拍低下や過鎮静が主な副作用となるので、患者さんの血圧と脈拍が低くないことが使用の前提条件になると思って良いでしょう。75μg錠の半分を1日2回（計1錠）から開始しても良いですし、睡眠が問題なら0.5～1錠から就寝前の服用としても結構です。

　最初にも述べましたが、ベンゾの離脱症状の中で動悸や発汗など、交感神経亢進症状が強ければクロニジンの当たる可能性が非常に高いと言えるでしょう。自分は好んで使っています。「あ、この患者さんの交感神経を緩めてあげたいな」と思ったら、クロニジンやプロプラノロールは選択肢になります。頭の片隅に置いていただければ、いつか役立つ時が来るのではないでしょうか。

　精神科の薬剤治療は、抗うつ薬、抗精神病薬、気分安定薬、抗認知症薬、抗不安薬、睡眠薬だけではありません。このような降圧薬の一種やアロプリノール（ザイロリック®）やピオグリタゾン（アクトス®）など、視野を広げて治療方法を探してみましょう。