Preliminary meta-analysis of randomized trials of ivermectin to treat SARS-CoV-2 infection
https://www.researchsquare.com/article/rs-148845/v1
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著者 国際イベルメクチンプロジェクトチームを代表してアンドリュー・ヒル（Andrew Hill）氏
国際イベルメクチンプロジェクトチーム
Ahmed S. Abdulamir1, Sabeena Ahmed2, Asma Asghar3, Olufemi Emmanuel Babalola4, Rabia Basri5, Aijaz Zeeshan Khan Chachar5, Abu Taiub Mohammed Mohiuddin Chowdhury7, Ahmed Elgazzar8, Leah Ellis9, Jonathan Falconer10, Anna Garratt11, Basma M Hany8, Hashim A. Hashim12, Wasim Md Mohosin Ul Haque13, Arshad Hayat3, Shuixiang He7, Ramin Jamshidian14, Wasif Ali Khan2, Ravi Kirti15, R. Hashim12、Wasim Md Mohosin Ul Haque13、Arshad Hayat3、Shuixiang He7、Ramin Jamshidian14、Wasif Ali Khan2、Ravi Kirti15、Alejandro Krolewiecki16、Carlos Lanusse17、Jacob Levi18、Reaz Mahmud19、Sermand Ahmed Mangat3、Kaitlyn McCann9、Anant Mohan20、Morteza Shakhsi Niaee21。Nurulullah Okumuş22、Victoria Pilkington23、Chinmay Saha Podder24、Ambar Qavi9、Houssam Raad25、Ali Samaha25、Hussein Mouawia25、Mohammad Sadegh Rezai26、Surapaneni Sasank27、Veerapaneni Spoorthi28、Tejas Suri20、Junzheng Wang9、Hanna Wentzel9、Andrew Hill29
- 1. アルナレイン大学医学部、アルカディミア、バグダッド、イラク
- 2. 国際下痢止め病研究センター、ダッカ、バングラデシュ
- 3. パキスタン、ラホール、ラホール、複合軍事病院医学科
- 4. ビンガム大学／ラゴス大学（ナイジェリア
- 5. ファティマ記念病院、パキスタン、ラホール
- 6. バルセロナ・グローバルヘルス研究所、クリニカ・ユニバーシティ・デ・ナバラ、ナバラ大学、スペイン
- 7. 中国陝西省西安膠通大学医科大学第一附属病院
- 8. エジプト・バンハ市ベンハ大学医学部
- 9. インペリアル・カレッジ・ロンドン大学医学部、英国
- 10. インペリアルNHSトラスト、チェルシー＆ウェストミンスター病院感染症科、ロンドン、英国
- 11. ウェールズ大学病院感染症科、カーディフ・アンド・ヴェール大学保健局、英国
- 12. アルカルク病院、アラテフィヤ、バグダッド、イラク
- 13. 腎臓内科、ビルデム総合病院、ダッカ、バングラデシュ
- 14. ジュンディシャプール医科大学、イラン、アフヴァズ
- 15. インド、パトナ、全インド医療科学研究所一般医学科
- 16. アルゼンチン、サルタ国立大学、セデ・リージョナル・オラン（Sede Regional Orán）、熱帯病研究所（IIET-CONICET）。
- 17. アルゼンチン、タンディル、ブエノスアイレス、タンディル、ブエノスアイレス国立大学セントロ・デ・ラ・プロヴィンシア大学獣医学研究所（CIVETAN）、CONICET-CICPBA-UNCPBA、獣医学研究所（Facultad de Ciencias Veterinarias）。
- 18. ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン病院集中治療科、ULCH NHSトラスト、ロンドン、英国
- 19. バングラデシュ、ダッカ、ダッカ医科大学神経内科
- 20. インド、ニューデリー、全インド医療科学研究所呼吸器クリティカルケア・睡眠医学科
21. イラン、カズビン、カズビン科学技術パーク - 22. トルコ、アフィョンカラヒサール保健科学大学新生児科
- 23. 英国オックスフォード大学臨床アカデミック大学院
- 24. バングラデシュ、コミラ、デビドワール、デビドワール、デビドワール市、デビドワール・ウパツィラ保健団地
- 25. Biotherapies de Maldies Genetiques et Cancer, Universite Bordeaux Segalen, Bordeaux, France.
- 26. イラン、サリ市、マザンダラン医療科学大学感染症研究所小児感染症研究センター
- 27. インド、アンドラプラデシュ州ガンディー病院
- 28. アポロメディカルカレッジ、ハイデラバード、インド
- 29. リバプール大学薬理学・治療学部門、リバプール、リバプール、L7 3NY、英国
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要旨
はじめに
イベルメクチンは1981年に認可された老舗の抗寄生虫薬であり、最近では酒さに対する抗炎症作用で認可された。現在，SARS-CoV-2に対する再利用が検討されている。試験管内試験では、イベルメクチンはある程度の抗ウイルス活性を示したが、通常の経口投与ではヒトの血漿中濃度よりも高濃度であった。動物モデルでは、COVID-19で病理学的な有益性が示されたが、ウイルスRNAには効果がなかった。我々は、COVID-19におけるイベルメクチンの無作為化比較試験（RCT）から得られる世界的なデータを評価することを目的とした。
方法
われわれは、PBMD、EMBASE、MedRxiv、および試験登録を系統的に検索した。予防研究、非ランダム化研究または症例対照研究は除外した。18件のRCTを同定し、組み入れた。2282人の患者からのデータをシステマティックレビューとメタアナリシスにまとめた。
結果
イベルメクチンは炎症性マーカー（C-反応性蛋白質、d-ダイマー、フェリチン）の低下、PCRによるウイルスクリアランスの迅速化と関連していた。ウイルスクリアランスは治療量および治療期間に依存していた。イベルメクチンは対照群と比較して入院期間が有意に短かった。中等症または重症の感染症を対象とした6つのRCTでは、良好な臨床的回復と入院期間の短縮が認められ、死亡率の75%減少（相対リスク=0.25[95%CI 0.12～0.52]、p=0.0002)イベルメクチン投与での死亡14/650例（2.1%)対照群での死亡57/597例（9.5%））が認められた。
考察
対象となった研究の多くは、まだ発表されていないか、査読を受けていないものであり、メタアナリシスは交絡問題を起こしやすいものであった。さらに、試験間ではケアの基準に大きなばらつきがあり、イベルメクチンの投与量と治療期間は不均一であった。イベルメクチンは、規制当局によるレビューに十分な結果が得られる前に、より大規模で適切に管理された無作為化試験で検証されるべきである。
キーワード：SARS-CoV2 SARS-CoV2,COVID-19,イベルメクチン、再利用
序論
SARS-CoV-2のパンデミックは拡大を続けており、2021年1月には毎日65万人の新規感染と1万1,000人以上の死亡が世界中で記録されている[1]。保護ワクチンは開発されているが、現在の供給量が少なすぎて、今後数ヶ月間の世界的な需要をカバーするには不十分である[2]。世界中の研究者は、新規感染を予防したり、病気の進行を予防したり、すでに感染している人の病気の重症度を軽減したりするための介入策を緊急に探している。
COVID-19の新規治療薬の研究が鍵を握る一方で、既存の医薬品のCOVID-19に対する使用可能性を評価することにも大きな関心が寄せられており、通常は他の疾患に適応のある医薬品を「再利用」するための多くの臨床試験が進行中である。COVID-19で提案されている既存の化合物のほとんどについて、既知の安全性プロファイル、開発期間の短縮、確立された市場（低価格で、規模での提供能力が高い）は、パンデミック状況下での新薬発見と比較して特に有利である。3種類の再利用抗炎症薬がこれまでに有意な生存率の向上を示している：英国のRECOVERY試験[3]では副腎皮質ステロイド薬のデキサメタゾン、REMAP-CAP試験[4]ではインターロイキン-6（IL-6）受容体拮抗薬のトシリズマブとサリルマブが用いられている。ヒドロキシクロロキン、ロピナビル/リトナビル、レムデシビル、インターフェロン-βなどの他の再利用抗菌薬は、初期の有効性が報告されているにもかかわらず、2つの大規模無作為化試験[3,5]で有意な生存期間延長効果が示されておらず、初期の臨床試験データを解釈する際には注意が必要であることが強調されている。
デキサメタゾンはWHOによって使用が推奨されており、COVID-19の酸素依存性患者に対する生存効果が証明されており、トシリズマブとサリルズマブは集中治療中の患者の生存率を向上させている[3, 4]。しかし、軽度のSARS-CoV-2感染症患者に対しては、疾患の進行を予防するか、またはウイルス感染を減少させるための治療法は承認されていない。ウイルスクリアランス率を高める治療法は、後続感染のリスクを低下させる可能性があるが、これには経験的な実証が必要である。
イベルメクチンは、世界中で広く多くの寄生虫に使用され、また酒さに対する外用薬としても使用されている、確立された抗寄生虫薬である。イベルメクチンの抗ウイルス活性は、Vero/hSLAM細胞においてSARS-CoV-2に対して実証されている[IB6]。しかし、本剤をヒトに経口投与しても、試験管内試験でのウイルス複製を阻害するのに必要な濃度（EC50=2.8M; EC90=4.4M）は、全身的には達成されない[6, 7]。本剤は肺組織に蓄積すると推定される（血漿の2.67倍）[8]が、これもまた、肺の抗ウイルス活性の目標濃度を維持するのに十分ではないと考えられる[7,9]。現在のデータは、ヒト試験で使用されているイベルメクチンの用量では、意味のある直接的な抗ウイルス活性を発揮するために必要な全身または肺の濃度を提供することができそうにないことを示唆している。しかし、イベルメクチンは通常、2つの薬剤の混合物として存在し、主にヒトでは変化せずに排泄されるが、2つの主要代謝物を有する[10]。現在のデータでは、マイナー型と循環代謝物のどちらが SARS-CoV-2 に対する直接的な効力が高いのかを判断するには不十分であるが、報告されている値よりもはるかに高い効力が必要であると思われる。
イベルメクチンは、他のいくつかの適応症の前臨床モデルにおいても、免疫調節作用および抗炎症作用を示している。試験管内試験研究では、イベルメクチンが炎症性メディエーターである一酸化窒素とプロスタグランジンE2の産生を抑制することが実証されている[11]。さらに、イベルメクチン（イベルメクチン由来）は、プロ炎症性サイトカイン分泌（IL-1βおよびTNF-α）を有意に阻害し、免疫調節性サイトカインIL-10の分泌を増加させる [12]。イベルメクチンはまた、TNF-α、IL-1,IL-6を減少させ、致死量のリポ多糖を投与されたマウスの生存率を改善した[13]。これらの免疫調節作用および抗炎症作用のメカニズムを支持する前臨床的証拠は、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性喘息のマウスモデルにおいても生成されている[14, 15]。最後に、SARS-CoV-2に感染したシリアのゴールデンハムスターでは、イベルメクチンの皮下投与により肺組織のIL-6/IL-10比が低下し、病理学的な悪化が抑制された[16]。このモデルでのイベルメクチンの影響は性別に特異的であり、男性よりも女性の方が活性が高いようであった。このモデルでは、性別にかかわらず、肺や鼻腔内のウイルス力価に対するイベルメクチンの影響は観察されず、直接的な抗ウイルス活性とは無関係な作用機序を支持するものであった。
薬物動態試験では、イベルメクチンの曲線下面積（AUC）と最大濃度（Cmax）は一般的に用量に比例しており、イベルメクチンのバイオアベイラビリティーは給餌状態で2.57倍に増加する[8]。イベルメクチンの投与頻度や投与量を増加させると、薬物全体の Cmax と AUC は増加するが、サルの Vero/hSLAM 細胞における SARS-CoV-2 に対する公表されている EC50 に達するには十分ではない [8]。イベルメクチンは、経口溶液として投与された場合、固形製剤（錠剤またはカプセル）と比較して約2倍の全身への有用性がある[10]。
0.2～0.4mg/kgを1～2日間投与する標準用量では、イベルメクチンの安全性は良好であり、世界中の数十億人の患者に大量投与プログラムで配布されている。最近のメタアナリシスでは、2mg/kgまでのイベルメクチンの高用量投与群と4日までの長期投与群では、標準用量投与群と比較して有害事象に有意な差は見られなかった[17]。イベルメクチンは、妊娠中または授乳中の女性、または15kg未満の小児には認可されていない。
このシステマティックレビューおよびメタアナリシスの目的は、SARS-CoV-2感染症を対象としたイベルメクチンの発表済みまたは未発表のランダム化試験から得られる利用可能な結果を組み合わせることであった。直接的なデータの検討を含めて、より洗練された解析が必要である。
方法
システマティックレビューおよびメタアナリシスはPRISMAガイドラインに従って実施した。SARS-CoV-2感染患者に対するイベルメクチンによる治療を評価するランダム化対照試験（RCT）を同定するために、PBMDおよびEMBASEの系統的検索が行われた。対照群を持たない臨床試験、または感染予防を評価する臨床試験は、非ランダム化試験および症例対照研究とともに除外した。抽出された主なデータには、ベースラインの特徴（年齢、性別、体重、酸素飽和度、感染ステージ)炎症性マーカーの変化、治療後のウイルス抑制、臨床的回復、入院、生存期間が含まれている。データは抽出され、2人の独立したレビュアー（HWとLE）によってクロスチェックされた。
検索戦略と選択基準
RCTは、イベルメクチンをベースとしたレジメンとCOVID-19の治療のためのコンパレータまたは標準治療（SOC）とを比較した場合には、組み入れの対象となった。Clinicaltrials.gov [18]は 2020年12月14日にCOVID、SARS-CoV-2,イベルメクチンをキーワードに検索し、研究を特定した。WHO International Clinical Trials Registry Platform（ICTRP）には 2020年12月9日に更新されたCOVID-NMA Initiativeのマッピングツール[19]と 2020年12月15日に更新されたStamford University’s Coronavirus Antiviral Research Database（CoV-RDB）[20]を介してアクセスし、他の国内および国際的な登録機関に掲載されている追加の試験を特定した。
さらに、PubMedおよびプレプリントサーバーMedRxivを介した文献検索を行い、プロスペクティブまたはレトロスペクティブに試験登録されていない発表された研究を特定した。重複登録、非対照研究、予防研究については、著者間の話し合いの結果、除外した。
データ収集の第三段階では、未発表の臨床試験を実施している研究チームに連絡を取り 2020年12月と2021年1月に開催される国際チームの定例会議への参加を要請した。また、未発表研究から入手可能なすべての結果も本システマティックレビューに含まれた。
このメタアナリシスに含まれた臨床試験はすべて現地の倫理委員会の承認を得ており、すべての患者がインフォームドコンセントに署名した。
主要アウトカムは、無作為化からフォローアップ終了までの全死因死亡であった。炎症性マーカー、ウイルス抑制、臨床的回復、入院の変化は試験間で異なる方法で測定され、エンドポイントを組み合わせることができなかった個々の臨床試験について要約された。
データ解析
全死因死亡率の統計解析は、無作為化されたすべての患者を含むintention-to-treat集団について、公表されている要約データを用いて実施された。少なくとも2件の死亡が報告されている臨床試験がこの解析に含まれている。治療効果は、バイナリアウトカムのリスク比（RR）で表された。各アウトカムについて、ランダム効果逆分散モデルを用いて個々の試験の統計量をプールした;死亡例のない治療群には0.5の連続性補正を適用した。異質性はI2で評価した。有意性の閾値は5%（両側）とし、すべての解析はRevman 5.3を用いて実施した。
この解析に含まれたすべての研究は、コクラン共同研究のバイアスリスク標準化評価ツール[21]を用いてバイアスのリスクを評価し、その結果を補足表1に示す。
結果
このメタアナリシスには、合計2282人の参加者を含む18のRCTが含まれている。各試験のサンプルサイズは24～400人であった。18件の研究のうち、5件が発表された論文、6件がプレプリント、6件が今回の解析のために共有された未発表の結果、1件が試験登録ウェブサイトを通じて結果が報告されたものであった。
全体では、イベルメクチンを単回投与で検討した試験が 9 件（表1）
A)7 日間までの複数日投与で検討した試験が 9 件（表1）
B）であり、そのうち 3 件の試験では投与量のばらつきがあった。本メタアナリシスでは、イベルメクチンは主に軽度/中等度の参加者を対象としていた（11試験）。全体では、12試験は単盲検または二重盲検で、6試験は非盲検であった。
炎症マーカーに対する効果
イベルメクチンのC反応性蛋白（CRP)フェリチン、d-ダイマーを含む炎症性マーカーに対する効果については、5つの試験で結果が示された（表2）。これらの試験のうち4つの試験では、コントロールと比較してCRPの有意な低下が示された。さらに、Elgazzar試験[22]では、重症患者集団ではイベルメクチンが対照と比較してフェリチン値を有意に低下させたが、軽度/中等度の集団では有意な差は示されなかった。Okumus試験[23]では、追跡調査の10日目にイベルメクチンと対照薬を比較して有意に大きなフェリチン値の低下が示された。
Chaccour [24]とAhmed [25]の試験では、フェリチン数にイベルメクチンと対照との間に有意な差は認められなかった。Elgazzar [22]は、軽度/中等度と重度の両方の集団において、イベルメクチンと対照との間でd-ダイマーに有意な差を示した。Okumus [23] は 5 日目の d-dimer に有意な差を示したが、Chaccour [24] はイベルメクチンと対照との間に差は見られなかったが、サンプルサイズが小さかった。
ウイルスクリアランスへの影響
ウイルスクリアランスの解析には、設定された日に検出されなかった患者の割合（表3A)無作為化から陰性化までの日数（表3B)およびサイクルタイム（Ct）値や用量反応相関（表3C）などのその他の測定値の3つの異なるエンドポイントが用いられた。Kirti [26]およびOkumus [23]試験では、一部の患者のサブセットのみでウイルス負荷解析が行われた。ウイルスクリアランスに対するイベルメクチンの効果は、一般的に1日のみの投与では小さかった。いくつかの研究では、ウイルスクリアランスに対するイベルメクチンの統計的に有意な効果は示されていない [27,28,29]。
患者を異なるイベルメクチンの投与量または投与期間に無作為に割り付けた3件の研究では、ウイルスクリアランスに対する明らかな用量依存効果が示された。
第一に、Babalola試験[30]では,0.4mg/kgの投与量は0.2mg/kgの投与量よりもウイルスクリアランスが速い傾向を示した。
第二に、Mohan試験[28]では、イベルメクチン0.4mg/kg投与は0.2mg/kg投与よりも5日目までにウイルスクリアランスが得られた患者の割合が数値的に高かった。
第三に、Ahmed試験[25]では、イベルメクチンを5日間投与した場合、13日目にウイルスクリアランスが得られた患者の割合が、1日の投与に比べて高かった。
最後に、Krolewiecki [31]では、PK/PDの相関関係から 160ng/mL以上のPK曝露を有する患者では、ウイルスクリアランスが有意に早かったことが示された。
ウイルスクリアランスに対するイベルメクチンの効果は、最大5日間のイベルメクチン投与量を評価したランダム化試験で最も顕著であった。
0.4mg/kgであった（図1）。これらの用量では、4つの無作為化試験すべてにおいて、ウイルスクリアランスに統計学的に有意な効果が認められた。
臨床的回復と入院期間に対する効果
臨床的回復の定義は、表 4 に示すように試験によって異なっていた。表4Aでは、6つの試験のうち4つの試験で、イベルメクチンは対照と比較して臨床的回復までの時間が有意に早かった。5つの試験では、イベルメクチンは対照と比較して入院期間が有意に短かった（表4B）。
生存期間に対する効果
6つの無作為化試験では、無作為化後に少なくとも2人が死亡したことが報告されており、解析に含まれていた（表5）。1255人の患者を対象としたこれら6つの試験では、イベルメクチン群で14/658人（2.1%）の死亡があったのに対し、対照群では57/597人（9.5%）の死亡があった。逆分散加重を用いた複合解析では、イベルメクチンは生存率を75%改善した（RR 0.25 [95%CI 0.12-0.52]、p=0.0002,図2）。異質性は中等度であり、I2 = 34%であった。
研究の評価
このメタアナリシスに含まれる研究の質の評価は、バイアスのリスクを評価するためにコクラン共同研究ツールに従って行われた。18試験のうち、11試験は質が悪く、7試験は質がまあまあまたは高かった。エビデンスの質を高めるためには、これらの試験のオリジナルデータにアクセスしてさらなる評価を行うことが必要である。補足表1
議論
18のRCT（n = 2282）のシステマティックレビューで、イベルメクチン治療はSOCと比較して、炎症性マーカーを低下させ、より迅速にウイルスクリアランスを達成し、生存率を改善することが示された。ウイルスクリアランスに対するイベルメクチンの効果は、投与量が多く、治療期間が長いほど強くなった。これらの効果は、いくつかの異なる国で実施された広範囲のRCTで認められた。しかし、メタアナリシスは交絡バイアスが非常に起こりやすく、現在のウイルスPCR法にはいくつかの重要な制限があるという文脈の中で、データは慎重に解釈されるべきである。評価された研究の多くは査読を受けていない。イベルメクチンの臨床的有用性を厳密に評価するには、より大規模で適切にコントロールされたランダム化試験が必要である。
この分析結果は 2020年12月と2021年1月に開催された国際イベルメクチンプロジェクトチームの会合で得られたものである。独立した研究チームが12カ国にまたがって試験を実施していたが、報告のスピードを速めるために、また、世界に広がっている彼らの断片的な研究がグローバルな学習に貢献できるようにするために、未発表のことが多いデータを共有することに合意した。ウイルスクリアランスは、すべての研究においてポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法で評価した。本メタアナリシスでは、無作為化臨床試験のみを対象とした。対象となった18のRCTは独立して設計・実施され 2020年12月に結果が統合された。
制限事項
このメタアナリシスの主な制限事項には、投与量、治療期間、および包含基準が異なる研究によるデータの比較可能性が含まれている。さらに、バックグラウンド治療に使用されるSOCは試験ごとに異なってた。さらに、イベルメクチンはしばしばドキシサイクリンや他の抗菌薬と組み合わせて投与されていた。個々の試験では、生存期間などのまれなエンドポイントでの治療効果を検出する力がない可能性がある。アウトカム指標は標準化されていなかった;ウイルスクリアランスはほとんどの試験で測定されたが、異なるタイムポイントで、異なるPCRサイクル閾値で測定された。定量化を目的としたPCR検査の信頼性は、実質的な議論の対象となっている。ほとんどの研究は軽度/中等度の感染症のみの集団で実施され、いくつかの試験では複数の併存疾患を持つ患者を除外している。
オープンラベル試験では、臨床的回復や退院などの主観的なエンドポイントの評価にバイアスがかかるリスクがある。しかし、ウイルスクリアランスや生存率などの客観的なエンドポイントではリスクは低い。我々は、試験を実施している各研究チームに直接連絡を取ることで、出版物の偏りをコントロールすることを試みた。これにより、公表されている臨床試験のみを調査した場合よりも多くの結果が得られたが、含まれている試験の多くは査読を受けていないことを意味する。RCTの査読と公表には一般的に3～6ヶ月を要する。COVID-19の主要な治療法の臨床試験は、WHOのSOLIDARITY、RECOVERY、REMAP-CAP試験[3, 4, 5]のように、プレプリントから評価されるのが一般的になってきている。
これらのRCTは広範囲の国で実施されており、多くの場合、リソースが少なく、医療費に過大な負担がかかる状況で実施されている。この最初の一連の研究から得られたエビデンスは、固定投与スケジュールを評価する大規模RCTでの検証が必要であり、できれば3～5日の間に高用量を使用することが望ましい。現在、メキシコ、南米、エジプトで大規模RCTが進行中であり、2021年2月と3月に結果が出る予定である。
限界はあるものの、本解析では、ウイルスクリアランス率に対するイベルメクチンの用量と期間に依存した影響が示唆されている。これらの試験では,0.2mg/kgの1日投与から0.6mg/kgの5日間投与まで、広範囲のイベルメクチン投与量を評価した。このように広範囲の投与量により、ウイルスクリアランスに対する用量依存性を推定することができたが、同一期間に同一用量を一貫して投与された患者の数を減らすことができた。イベルメクチンの最大有効量はまだ明らかにされておらず、新しい臨床試験では最大 1.2mg/kg の高用量を 5 日間投与することが評価されている。
このメタアナリシスで見られた75%の生存率の有益性は、6つの異なる臨床試験における71件の死亡のみに基づいている。これは、デキサメタゾン、トシリズマブ、サリルマブの承認につながったRECOVERY試験またはREMAP-CAP試験よりも死亡者数が少ないことを示している。しかし、75%という観察された生存率の有益性は、他の再適用薬よりも強い。イベルメクチンの大規模試験から新たに得られる死亡率の結果は慎重な評価を必要とし、今回の解析の結論を変える可能性がある。
いくつかのRCTの副次的エンドポイントには、疾患の重症度のバイオマーカーが含まれていた。これらのいくつかは、SARS-CoV-2感染患者におけるイベルメクチンの抗炎症作用機序を示す証拠を提供している。以前のメタアナリシスでは、高レベルのCRP、フェリチン、d-ダイマーおよびリンパ球減少症がCOVID-19の重症度および高炎症に関連していることが実証されている[32,33]。IL-6受容体拮抗薬の研究では、COVID-19患者のCRPおよびd-ダイマーレベルを低下させることが示されている[4]。
3つの研究において、累積683人の患者において、イベルメクチン投与後にリンパ球数がわずかに増加することが明らかになった [22,34,35]。感染および炎症のマーカーであるCRPは、4つの試験でイベルメクチン投与後に減少した [22,23,25,34]。Dダイマーはフィブリン分解産物であり、血栓形成のために重症のCOVID-19でしばしば上昇する。フェリチンもまた、サイトカインストームおよび高炎症のために重症COVID-19で上昇することがある。重症COVID-19症例における1週間のイベルメクチン治療後のd-ダイマーとフェリチンの両方のレベルは、SOCを投与された症例の半分以下のレベルにまで低下した[22]。D-ダイマーおよびフェリチンのこれらの減少は、ベースライン時に軽度/中等度の疾患を有する患者と比較して、重症患者においてより顕著であった。さらに、COVID-19患者を対象とした2つの別々の研究では、赤血球沈降速度および乳酸脱水素酵素は、炎症および組織損傷の非特異的マーカーであるが、それぞれイベルメクチン投与後にわずかに低下した [34, 36]。
SARS-CoV-2の病因の重要な構成要素は、その抗血栓作用であり、腎臓、脳、肺の血栓および肺塞栓につながる。炎症の亢進を抑えることで、血栓のリスクを下げることができるかもしれない。イヌのDirofilaria immitis（心虫）を用いたある病理組織学的研究では、イベルメクチンとドキシサイクリンを併用すると、肺組織の血管周囲の炎症と内皮増殖が減少し、動脈病変が減少し、血栓のリスクが実質的に除去されたことが示された[37]。しかし、これらの所見とSARS-CoV-2感染との関連性は不明である。
イベルメクチンはSARS-CoV-2感染の短期的な予防にも役立つ可能性があり、パイロット研究[38,39]で示唆されている。この潜在的な有益性については、より大規模なランダム化試験で検証する必要がある。
本稿執筆時点では、知識のギャップがあるため、作用機序についてしっかりとした結論を出すことはできないが、現在の試験管内試験のデータでは、本薬の直接的な抗ウイルス活性は支持されていない。興味深いことに、イベルメクチンは、がんにおける作用機序の一部として提案されているオートファジーを誘導することが実証されている[40, 41]。さらに、サイトメガロウイルスなどの他のウイルスは、シクロオキシゲナーゼ2とプロスタグランジンE2を活性化するメカニズムを持っており、炎症反応を促進し、それらの複製をサポートしている[43]。しかし、免疫学的作用機序は通常、非常に複雑であり、その信憑性を理解するためには慎重な経験的評価が必要であり、これはCOVID-19におけるイベルメクチンの使用には現在欠落している。
結論
2282 人の患者を対象とした 18 の RCT のメタ解析では、イベルメクチン投与群と対照群との比較で、生存率が 75%改善し、臨床的回復までの時間が短縮され、ウイルスクリアランスの用量依存効果の兆候が見られた。
この既存のデータベースが示す心強い傾向にもかかわらず、イベルメクチンの使用や規制当局による承認を正当化するには、まだ十分に強固なエビデンスベースとは言えない。しかし、質の高いエビデンスが乏しい現状では、イベルメクチンの使用をさらに調査するために、より質の高い大規模な臨床試験を追加で実施する必要性が明らかになっている。
イベルメクチンの最大有効量を明らかにする必要があり、新たな臨床試験では、少なくとも0.4mg/kg/日の一貫した複数日投与体制を採用すべきである。イベルメクチンの適切な投与量と投与スケジュールはまだ評価が必要であり、規制当局による厳密な審査の準備が整うまでは、現在のイベルメクチンの無作為化臨床試験を継続する必要がある。
謝辞
これらの研究に参加していただいた臨床スタッフの皆さん、研究チームの皆さん、患者様に感謝申し上げる。
図1：ウイルスクリアランスまでの時間に対するイベルメクチンの効果
図2：生存率のフォレストプロット
参考文献
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2. Stolberg SG, LaFraniere S. Warning of Shortages, Researchers Look to Stretch Vaccine Supply. New York Times [Internet]. 2020; Available from: https://www.nytimes.com/2021/01/05/us/politics/coronavirus-vaccine-supply.html
3. RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-
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