主な研究テーマ
- DNA チップを用いた生命現象の解明やテーラーメイド医療の研究
- テーラーメイド医療に関する国立がん研究センターとの共同研究
- ゲノムのダークマター 〜非コード領域〜
- D-アミノ酸と加齢性疾患
- タンパク質ワールド仮説
研究の概要
DNA チップやNGS を用いた生命現象の解明やテーラーメイド医療の研究
高橋研究室では、コンピューターを用いた解析により、生命現象の解明や、テーラーメイド医療に取り組んでいます。世の中には、様々な生物がいます。 例えば、パンを発酵させるたり、お酒を造るのに使う微生物である酵母、食糧問題で取り上げられているいろいろな植物、実験動物としてよく使われているマウス、そしてヒト、様々な生物から、 DNA チップや次世代シーケンサー(NGS)といった最新のバイオツールを用いることで、生体内の遺伝子の状態を測定することが出来ます。 生体内の状態として、一つの大きな指標になるのが、遺伝子の発現状態です。生物の遺伝子は、常に、活動しているわけではなく、必要な場所で必要なだけ活動しています。この活動を遺伝子発現と言います。例えば、体の皮膚と目では、全く機能は異なるため、全く異なる遺伝子が発現しているという事になります。これを調べるバイオツールがDNA チップやNGS です。DNA チップには、それぞれの生物ごとに、ほぼ全部の遺伝子を活動状態、つまり遺伝子発現を調べることができるツールで、そのために、それぞれのとても小さなスポットに、一つ一つの遺伝子を検出するための試薬がスポットされています。遺伝子が活動していれば強く光ります。一方、NGS は、塩基配列を決めることが出来る超高度な並列シーケンサーで、生物のゲノム配列は、もちろんのこと、DNA チップのように遺伝子の活性化状態を調べることができます。それぞれの生物は、遺伝子を数千から数万もっており、これは膨大なデータとなるので、人間が簡単には、解析・解釈することは大変です。そこで、コンピューターを用います。いろんな生物をこのDNA チップやNGS を用いて、遺伝子の状態を観測し、コンピューターを用いて解析することで、様々な生物の生命現象を明らかにしたり、ヒトの病気を解明したり、新しい薬を作ったり。個人個人に合わせた最適な治療を実現するためのテーラーメイド医療に応用したりすることが可能になります。
テーラーメイド医療に関する国立がん研究センターとの共同研究
当研究室では、新しい遺伝子スクリーニング手法として、大変優れた手法、改良Signal-to-noise 法(S2N'法)の開発に成功しました(Bioinformatics, 2006)[PubMed]。この手法を、国立がん研究センターから提供された食道がん患者に応用することで、KRT7 やFOXA1といった がんの悪性度と関係する遺伝子の抽出することが出来ました。さらなる研究により、KRT7 は、予後診断マーカーとして優れていることが分かりました。また、FOXA1 遺伝子は、KRT7 と、LOXL2 という遺伝子の制御していることが分かりました。このLOXL2 遺伝子を標的として、治療を行うことで、がんを抑制できることも分かりました(Int. J. Oncol, 2010)[PubMed]。今後、LOXL2 遺伝子を治療標的とした新しい抗がん剤の開発が可能になると期待されます。
ゲノムのダークマター 〜非コード領域〜
真核生物のmRNA の 5'非翻訳領域には、上流ORF (uORF) と呼ばれる小さなORFが存在する場合があります。その中で、uORF にコードされる新生ペプチドが自身を翻訳したリボソームに作用して翻訳制御に関与する例が報告されています。
当研究室では、シロイヌナズナにおいて翻訳制御機能のあるuORF ぺプチド(図参照)を新たに同定することを目的として、シロイヌナズナの5'非翻訳領域配列のデータベースからBLAST ベースの網羅的uORF 探索法(BLAST-based algorithm for identification of uORFs with conserved amino acid sequences: BAIUCAS)を、北海道大学と共同で開発しました(Bioinformatics, 2012)[PubMed]。
その結果、アミノ酸配列が植物間で広く保存されているuORF ペプチドを新たに18 個同定できました。18 個のうち16 個のuORF に関する翻訳制御機能については、北海道大学で実験的に検証を行ったところ、12 個は、機能を持っていることが示唆されました。このうち、シロイヌナズナで5 個(Nucleic Acids Res., 2015) [PubMed]とトマトで1個(Plant Biotechnol., 2015) )[J-STAGE]については、詳細な機能解析を行っています。
現在は、植物だけで無く、動物の機能uORF の病気との関連について、解析しています。
D-アミノ酸と加齢性疾患
生体内のアミノ酸はL-体のみであると教科書には書かれています。しかし、生体内にもD-アミノ酸が含まれていることがわかっています。なかでもタンパク質中に残基として存在するD-アミノ酸は白内障、アルツハイマー型認知症、皮膚硬化、動脈硬化などの加齢性疾患との関連が疑われています。これらの疾患の予防および治療のための足がかりとして、D-アミノ酸生成機構の解明を行なっています。
タンパク質ワールド仮説
私たち生命は最初どうやって誕生したのでしょうか？この疑問に対して多くの仮説がたてられました。その中の有力な仮説の一つとしてタンパク質がまず初めにでき、代謝反応を行い生命となったとする「タンパク質ワールド仮説」があります。中でも比較的構造が単純なアミノ酸の、グリシン、アラニン、バリン、アスパラギン酸のみから構成されるタンパク質が始まりだとされる「GADV仮説」が支持されています。これらのアミノ酸のみからなるタンパク質が通常のタンパク質の様な性質をもつのかどうかをコンピュータシミュレーションによって検討しています。
最近の主な発表論文
- *#Takahashi H., #Hayashi N., Hiragori Y., Sasaki S., Motomura T., Yamashita Y., Naito S., Takahashi A., Fuse K., Satou K., Endo T., Kojima S., and *Onouchi H., Comprehensive genome-wide identification of angiosperm upstream ORFs with peptide sequences conserved in various taxonomic ranges using a novel pipeline, ESUCA, BMC Genomics (in press), 2020
- Luo L., Ando S., Sakamoto Y., Suzuki T., Takahashi H., Ishibashi N., Kojima S., Kurihara D., Higashiyama T., Yamamoto K., *Matsunaga S., *Machida C., *Sasabe M., *Machida Y., The formation of perinucleolar bodies is important for normal leaf development and requires the zinc-finger DNA-binding motif in Arabidopsis ASYMMETRIC LEAVES2, Plant J. (in press), 2020
- Vial-Pradel S., Hasegawa Y., Nakagawa A., Miyaki S., Machida Y., Kojima S., *Machida C., *Takahashi H., SIMON: Simple methods for analyzing DNA methylation by targeted bisulfite next-generation sequencing, Plant Biotechnol., 36(4), 213-222, 2019
- Kita K., Fukuda K., Takahashi H., Tanimoto A., Nishiyama A., Arai S., Takeuchi S., Yamashita K., Ohtsubo K., Otani S., Yanagimura N., Suzuki C., Ikeda H., Tamura M., Matsumoto I., *Yano S., Patient-derived xenograft models of non-small cell lung cancer for evaluating targeted drug sensitivity and resistance, Cancer Sci., 110(10), 3215-3224, 2019
- Oda, A., Nakayoshi, T., Kato, K., Fukuyoshi, S. and Kurimoto, E. Three dimensional structures of putative, primitive proteins to investigate the origin of homochirality, Sci. Rep., 9 (1), 11594, 2019
教員紹介
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高橋 広夫 准教授
専門分野
生物情報学
所属学会
日本バイオインフォマティクス学会、日本癌学会、化学工学会、日本生物工学会、日本分子生物学会、日本植物生理学会、日本RNA学会
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福吉 修一 助教
専門分野
有機立体化学
所属学会
日本化学会、光化学協会