長くなってしまったので、こちらに書きます。


ため息さんのコメントです。
＞シニアの連中は、学とみ子とちがってT細胞について無知なので不可能な実験を行わせたと批判するの？


シニアの研究者がどのようなスタンスであったかは、学とみ子は知らない。
シニアの研究者が笹井氏、丹羽氏をとなるなら、これもため息さんの勝手なるいやがらせだ。
彼らが何を考えていたのかなんて、学とみ子は知るよしもない。
石井調査委員会会見で、一過性にアップされたキメラマウスのTCRの理研内での扱いも、学とみ子は知らない。
ため息氏は、悪意ある人だ。

STAP細胞には、そのままだからTCR再構成済みT細胞がいる。そのTCRパターンは多様だが、TCRの多様性を知らない人が多数いて、沈降線の意味を理解できず、STAP論文評価を間違った！

どさくさ紛れに、キメラ尻尾のTCRなる変な図が一過性にアップされた！この意味は不明で、ここでさんざん議論された。しかし、それ以前に、ここに言及した学者は少ない。



体内時計さんのように、STAP細胞を理解していると本人だけが思い込んでいる人は、このブログで展開された新たな知見を理解できない。専門家でない人を専門家といまだに間違っている。
ため息さん、plusさんのデタラメ発言が正当と、体内時計さんは見なしている。

幹細胞は培養を繰り返し、一部をピックアップして単細胞化させたものだから、TCR再構成済みT細胞は当然いない！

今さら、なんでしょ。ため息さんのレベルは。
STAP細胞と、幹細胞の区別がいまだに全くついてない。

ため息さん、藁人形なんてつまらないこと言ってないで、DNA結合蛋白の沈降反応の論文でも調べたらどうなの？

＞「Octの転写因子」という学とみ子の作成した藁人形の説明は？

ため息さん、そもそも、そうした研究論文を読もうという気がないんでしょう？それとも、そこに繋がることがわからないの？或いは、又、間違ってしまうから？

plusさん向けに、Octの転写因子を調べてあげたら？
他人が出してない情報を示すのが、教官たる人のやることです。

今のため息さんは、他人の書いたものを理不尽に嫌がらせしているだけじゃあないの？

以下のこれも間違ってるわよ。
キメラの話は、アルイミさんの紹介したハンナさんの論文ですよ。ため息さん自らが何も把握してない状態で、学とみ子日本語低能力と言うな！

＞当方が紹介したT細胞からiPS細胞を作成したら、三胚葉まで分化したという論文のことです。

これもひどい！
＞初期化されたら、条件によって分化していくのが証明された、TCR遺伝子は初期の分化に直接関わらないということですな。

STAP細胞の初期化はどのような細胞動態かはわかっていない。
分化していく事を証明したのは、若山が証明した。増殖可能となった幹細胞をつくって小保方氏に渡した。
ため息さんは、何が否定出来て、何が出来ないかのメリハリがめちゃくちゃです。

i以下のため息コメントも、自ら、胚の感知力を書いていて、それが学とみ子の説明に一部になっているということがわからないのです。ため息さんは、別の意味だとおもっています。

遺伝子欠陥の感知力に限らず、もっと、ありとあらゆる異常を感知する生物の胚の能力です。
ため息さんは、知識同士がつながらない、典型的な素人パターンです。

＞胚発生のそれぞれの時期で必要な遺伝子に欠陥があると発生が止まるとか異常な形態になるとかとなり流産になるわけですな。



前ブログで、学とみ子が書いた以下の赤字の文章は、着床後の遺伝子診断と間違えて書きました。
ですから、以下の文章は間違いです。
読み間違って、以下を書いてしまいすみませんでした。

妊婦の着床前遺伝診断は、ある程度、大きくなった胎児で検査します。

普通の日常診療では、できた子供に問題がないかどうか？胎児がある程度そだってから見ることが多いと思います。
ですから、それと間違えました。

ネットにも産婦人科の先生が以下のような情報をだしていますが、
普通は、着床前検査はまだ、一般的ではありません。
2020年から治験が始まっているようです。

ネット情報というのは、良く知らない人にとっては、情報が先行してしまうことがありますので、注意が必要です。

＞PGT-A（Preimplantation genetic testing for aneuploidy）とは、体外受精によって得られた胚の染色体数を、移植する前に網羅的に調べる検査です。欧米では流産を防ぐ目的で既に実施されていますが、日本では日本産科婦人科学会が命の選別につながるとの観点から認めていませんでした。しかし、日本国内でのニーズの高まりを受け、PGT-Aが有用かどうか検証するため、2017年11月から2019年1月の間、日本産科婦人科学会主導による「PGT-Aの有用性に関する多施設共同研究のためのパイロット試験」が、国内の体外受精実施施設4施設において実施されました。


こうした発生学の知識を増やすことで、だんだん、学とみ子の主張の理解が進むと思います。

結局、あらゆるところで理解不足の人たちが、ESねつ造説を信じているということなんです。

plusさんのコメントです。
これを読むとわかりますが、こんな人と会話してはいけませんよ。
plusさんは、他人の人格否定に抵抗が無いのです。

＞根性の汚い人を相手にする時には、しばしば非常に面倒なことをしなければなりません。
ツカレルワぁ

＞汚い。汚い。どこまでも人間が汚い。

そちらの人が、Octの転写因子ってどこにも書かれてないな！と知ってれば、学とみ子コメントの真意がわかるけど、plusさんたちはそこを知らないから、すべて、学とみ子の人格否定になるのです。

plusさんです。

＞ｰ ｰ などというのはどこのどの発言のことよと書かれたばっかりなんですな。これだって知らんぷりですな。

plusさんは、自身の書いた文章ですら、学とみ子からどこを問題視されているのか？わからないみたい。
学とみ子が同じ問題点を２回以上にわたり、指摘しても、どこで何を指摘されたか？plusさんはわからないようです。

plusさんは一方的に情報を出すだけだから、自身で書いたも同士がつながらず、学とみ子からの指摘の意味が通じない。

plusさんは新規遺伝子というものの意味を知らないで使ってしまう。
Octの転写因子って、STAP論文、関連論文含めて話題になったことない。各自、知りたきゃ、別の論文に当たらないといけないことを、plusさんは知らない。

学とみ子が説明してもため息さん、plusさんは理解しない。
科学の説明が通じない。

そちらで、仲間内で相互理解できるまで議論したらいかがでしょう？

そちらのみんなでわからなきゃ、後は学とみ子の悪口を言い合って自己満足に浸るお楽しみが待ってますし。
相手の揚げ足とりの議論の行く末は、こうなるといった典型的な結末ですね。

とにかく、相手も理解するであろうと予想がうらぎられるのが、ため息ブログメンバーとの議論です。




みなさん、わかっていて、わざと｛学とみ子答えてない」　との印象操作をやっている人たちです。
しかし、そうした印象操作が追えない一般人が体内時計さんなので、本気で、学とみ子に怒ってしまうのです。

体内時計さんのコメントです。

＞2年前のLさんのコメントは探すことができたのでしょう？何故、ここ数日の間に学とみ子さんご自身が指摘された「Octの転写因子」「新規性遺伝子」を探せないのですか？

2年前のLさんコメントはこの直前の記事に書いてあります。

とにかく、あちらの人は、理解が進むと言い方をかえてきて、最初からわかっていたとの主張になります。
最初からあいまいな言い方をして、どうにでも解釈できるような表現で、科学っぽいコメントをするのです。
ため息さん、plusさんたちはそういう策士ですからね。

その議論が追えない体内時計さんは、学とみ子の悪口しか、理解できないので、「学とみ子は逃げている！」　との印象しか持たないようです。
ですから、学とみ子が議論を後で追うのは大変です。こんなことで時間は使いたくないです。

そんなことで時間を使いたくないので、体内時計さんのように議論を追えない人への対応はこれまでとします。
体内時計さんへは、これを最後にしたいと思います。


plusさんとの間で、新規遺伝子の話がでてきたのは、このplusコメントです。

新規遺伝子なる話題が出てきた経緯は以下です。
plusさんコメント　2020年9月5日 11:30 AM
＞転写因子が既知の細胞とは違う振る舞いをしているから未知の細胞ではなかろうかと、論文で主張できるためには、既知の細胞ではどういう振る舞いをしているのだという知見の積み重ねがすでに発表されているという状況があるわけですね。

plusさんが上記コメントで、”既知の細胞とは違う振る舞い””未知の細胞”とかきました。

これに対し、学とみ子コメントしました。

その考えは、間違いですよと指摘したことから、”新規遺伝子”が議論になったものです。
上記のplusさんのコメントの　”既知の細胞とは違う振る舞いをしているから未知の細胞”　はとても素人的表現なので、そこをはっきりさせるため、学とみ子が新規遺伝子を話題にしたものです。

つまり、”未知の細胞”という表現は間違いで、STAPは、機能のわかっていない細胞というのが正しいとおもいます。

Oct（遺伝子）の転写因子については、ため息さんに答えています。
Octの転写因子と書くと、Octは遺伝子を指します。
Octの遺伝子と書くと、Octはたんぱく質を指します。

”Octの転写因子は、STAP論文も含め、他の論文でも議論が無いね”　が結論です。
ですから、学とみ子は、それが書いてある論文をさがしたらどう？と、ため息さんに投げています。

ため息・plusさん組は、自身のミスに気づいたり、学とみ子の主張が理解できるようになると、そこから以後は話題にしなくます。
学とみ子は、そうした彼らの無視の姿勢から、彼らの納得程度を知ります。
彼らの表面的な言葉からでは、学とみ子には彼らが理解したかどうかの判断が難しいです。

一方、素直な女性群は、目一杯のストレートな悪口を投げてくるので、わかりやすいといっちゃあ、分かりやすいです。
でも、自らのためには、こういうことをやらない方が良い。

オホホポエムの悪口三昧があったことで、STAP研究現場の闇が明るみになってしまったのです。書いた人は後悔してると思いますが。そのうち、誰かの証言が出てしまうかもしれませんね。

だから、人格否定の悪口はやめた方が良いです。

間違い！理解できない！勉強してない！デタラメ！等の論評と質の違う悪口は止めた方が良いです。

テレビで[息をするように嘘をつく] との言葉が使われていたけど、こうした言い方をここで使うplusさんはひどいと思うわね。

こうした男性陣に、女性はいじめられていると思います。

むしろ、この日本でやってくためには、女性のコツコツとの努力です。

彼女たちが、科学レベルを早く向上させてほしいです。勉強ができなくても、男性ならポストにしがみつけます。


体内時計さんは、こうした駆け引き的な議論が全く理解できないのです。Ooboeさんと違うところです。
体内時計さんは、そちらのブログでの価値観を疑問に思わなければ、体内時計さんの進歩は期待できませんね。
だから、6年間、ESねつ造論のまま、もうこれきりです。

これはあくまでも、体内時計さんへの答えです。

13日朝のため息さんです。

＞当方がこの「Octの転写因子」という単語を発したかのような藁人形を立てたのが学とみ子なんだから、学とみ子が説明すべきことでしょうが。

だから議論が出ていないが、学とみ子の答えです。

藁人形でないものを、藁人形とネーミングするから、体内時計さんが誤解します。Octの転写因子ってわかっていない(ここでは議論されてないとの意味)ということを、体内時計さんは把握できずに、学とみ子は答えないとしか、体内時計さんは考えない。そう誘導しているのが、ため息さんであり、plusさんです。

そちらの人をわからせようとの学とみ子努力が、こんなにひどく悪用されてます。

体内時計さんは、こうしたやり取りが追えず、いつでもため息さんが正しいと思う人です。

ため息さんのこのコメントも精一杯の虚勢です。


＞学とみ子に反論しても、学とみ子は都合が悪くなると、話をそらしたり、藁人形を建てる、無視して答えない等のまともな応答ができないから、当方等があきらめているのがわからないのですな。

ため息さんは、学とみ子の説明を理解できなくて、藁人形とさせて、自らの無知をごまかす人です。こうしたことは、退職して無職になってから叫んだ方が良いですよ。

知識人には、ため息さんの足元が見えてます。周りにいるかもしれませんし、教え子も見てるかもしれませんので、しっかり知的発言をしていた方が良いです。

仲間内の一般人を懐柔しとけばいいや！は、ため息さんにとって危険ですぞ！




plusさんが書いてきました。
お互いのすれ違いが見えますね。
用語の含意の深さにギャップがあるのですよね。だから、誤解が生じるのです。

細胞をもっと知りたい者同士の議論ですから、お互いに誤解のないように、相手に気遣って議論する必要があるのです。
相手の意見を尊重し、情報を交換できることへの感謝が必要です。

そうした配慮がなく、相手をつぶしたいというモチベーションで議論すると、こうした無残な結末になるとおもいます。

とにかく、ここまで踏み込んだ議論は、他のブログではなかったと思います。
少なくとも、ES関連論文を引きあいに出して、STAP細胞を議論していた人たちを、学とみ子は知りません。

今後のplusさんは、この領域の知識を手っ取り早く知ることができるチャンスを失いましたね。
plus独学でいくしかないでしょう。その場合、迷走のリスクが高いです。
plus独学が迷走せず、しかるべきところに向かっているようなら、今後、誰かが評価するでしょう。
ため息さんとそちらで議論しても、何も学ぶことができません。


あくまで学とみ子への嫌がらせを続けようとするplusさんです。
plusさんの提示した以下の議論は、ES説にもってくための議論ですね。
そうした質の違いが、plusさんはいまだにわからないのですね。

＞スラドとか一研究者ブログとか、学とみ子氏の大嫌いなジャーナリストの方々の記事の付属のコメント欄とか難波氏のメルマガとか、慶應の吉村氏の研究室のブログ・・・

ESねつ造の謎解き合戦のように、いろいろな情報がでましたね。
一流学者も参加しましたが、詳細は不明であるとの前提で、皆、話していました。

ですから、STAP細胞を本当に知りたいと思ったら、桂報告書の以後が大事なのです。
以後は、学者層は情報を出さなくなりましたし・・・。
plusさんは、こうした情報の質のメリハリがいまだについてませんね。
plusさんは、ESねつ造で専門家ぶりたくてしかたないようですが、なぜなのでしょう？
本でも書きたいのですか？

plusさん自身が把握できることしか、plusさんは書けません。
現実は、残酷ですね。

丹羽総説も、学とみ子が言うように本文が難しいわけではありません。
むしろ、転写因子とシグナル伝達の様相が書いてあるだけです。
この情報は、まだまだ、今後の研究で変化していくでしょう。又、新論文で書き変わるかもしれません。
ところがイントロは、基本的な考え方ですので、この先も変わらずに続く知識です。

そちらの人たちは、イントロが読めないレベルであり、専門用語の多い本文が難しいと考える人たちです。
プロの研究者レベルに達していません。
本文は、一見、難しそうに見えるだけです。
過去の実験で転写因子の何が調べられたのか？転写因子は、他の転写因子とどのように協力するのか？なんて書いているのです。
素人でも、見様見真似で内容を書けてしまいますね。
もっとも、素人の書いた文章は誰も読まないでしょうけど。

一見居士さんは、ES説がおかしいと思うから、細胞知識理解がすすんだのですよ。
おかしいと思わないplusさんは、それだけの能力の人だと思います。
残念ですね。そこが一見居士さんとの違いです。

これからもそちらの皆さんと議論を続けたらよいと思いますが、plusさんがそこで書いている限り、plusさんのスキルは上がらないでしょう。






以前にも出した丹羽総説の論文ですが、TF network と、extracellular signalsについての解説です。
TS,ESのTF network の働き方を、それを制御するextracellular signalsの関連がかかれています。
ここが重要！という書き方でなく、研究経緯が平均的に書かれているようです。

ESとTSのTF network と、シグナル伝達について、丹羽先生が論文を多く出していますので、特にそこを解説したいということでしょう。

ES、TSの阻害剤入り培地培養で細胞の転写因子を安定化させ、人工操作可能にした細胞動態を基に、発生期の細胞の転写因子を論じています。丹羽先生は、細胞分化が単純な阻害剤で阻止でき、かつ自己増殖が可能であるのはなぜか？を研究しているようです。
丹羽先生は、誰も知らないことを世界で最初に知るのは楽しいと他で書いてましたね。

この領域では、人工的細胞の細胞動態を参考に、自然発生のメカニズム解明が進んできたことがわかります。

シングルセルの解析が進んでいますから、１個単位で遺伝子発現がわかる時代でしょう。

Fiig５，６などが勉強になると思います。
各転写因子の転写に至るメカニズムが図示されています。
転写因子遺伝子の発現も、複数の転写因子ネットワークによる支配を受けていることが理解できると思います。


ESでは、Oct3/4,Sox2,Klf4…、TSでは、Sox2、Esrrb 等の遺伝子にかかわる転写因子の図があります。

複数転写因子の相互の組み合わせで、それぞれの転写因子関連遺伝子の発現が起きることが理解できるとおもいます。
本文を読み込んでみてください。





Fig. 5.
Rewiring the TF network during the transition of ESCs to TSCs. (A) In ESCs, LIF signal stimulates the PI3K-Akt, Jak-Stat3 and Mek-Erk pathways that regulate the activities of different TFs of the ESC-specific TF network either positively (orange arrows) or negatively (blue bar). Fgf and Wnt signals integrate into the TF network in different ways. (B) In TSCs, Fgf stimulates the Mek-Erk pathway to activate TFs of the TSC-specific TF network. Sox2 and Esrrb are included in both TF networks but they are regulated by different signals from different enhancers. The red dashed rectangles depict mESC-specific enhancer usage, while the green dashed rectangles depict TSC-specific enhancer usage.

Fig6



丹羽先生のお得意の研究分野についてです。
SOX2の結合が変化していく転写因子相互の関係です。離れた部位のエンハンサーが、近くの転写因子結合体(OCTとSOX)より強くSox2の遺伝子発現に機能するらしいとあります。これが、スーパーエンハンサーと言ってます。ESでは、Oct3/4, Sox2, Nanog, Smad1, Esrrb, Klf4, Nr5a2, Tfcp2l1 and Stat3等の結合体です。
転写因子SOX2自らを含む転写因子結合体によって、Sox2遺伝子発現に影響を与えていくようです。転写因子の遺伝子発現は、転写因子結合体によって進みます。

Rewiring of the interconnections among TFs in the network

In the mESC-specific TF network, Sox2 is believed to be regulated by mESC-specific enhancers that are bound by Oct3/4 and Sox2. A recent report has revealed that a distal enhancer located >100 kb downstream of Sox2 makes a greater contribution to regulating its expression in mESCs than the proximal OCT-SOX motifs (Zhou et al., 2014). This enhancer is a typical super-enhancer that is occupied by multiple TFs, such as Oct3/4, Sox2, Nanog, Smad1, Esrrb, Klf4, Nr5a2, Tfcp2l1 and Stat3, which are specific to mESCs. A different enhancer is therefore likely to be responsible for regulating the expression of Sox2 in TSCs, although this enhancer remains to be discovered. Changes in enhancer activity are often observed during differentiation (Long et al., 2016). In the case of Sox2, multiple enhancers are present in the regions upstream and downstream of this gene, each of which activates its expression in a distinct tissue-specific manner (Uchikawa et al., 2003; Okamoto et al., 2015). Such differential usage of enhancer elements allows the same TF to be incorporated into different networks (Fig. 5).

ESからTSになる時の転写因子の変化の解説です。SOX2結合部位が大きく変わるそうです。SOX2は、相手の転写因子を変えて別の部位で結合して機能する(遺伝子発現)んですね。なんだか、浮気者ですが、Sox2が細胞の命運を決めるに力をもつらしいのですが、決定権を振り回す権力者を思わせますね。

それでも、細胞も、社会同様に多様であることが必要なのでしょう。そうでない細胞は生存できない。

Changing TF target sites

During the transition of mESCs to TSCs, the binding sites of Sox2 change dramatically (Adachi et al., 2013). The occupancy of most Sox2 binding sites in mESCs is lost in TSCs, and new TSC-specific binding sites come into use (Adachi et al., 2013). By comparing the consensus binding site sequences for Sox2 in mESCs and TSCs, the OCT-SOX motif was found to be the most enriched motif at mESC-specific binding sites, whereas the AP-2 and Sox motifs were enriched at TSC-specific binding sites (Adachi et al., 2013). Tfap2c (AP2γ) was identified as the AP-2 family member responsible for the recruitment of Sox2 to TSC-specific sites. In this case, switching binding partners could be a primary mechanism by which Sox2 binds to different target sites (Fig. 2). How a TF interacts with other TFs at a super-enhancer might also shape how it interacts with its target genes, as is the case for Sox2. Sox2 is recruited to mESC-specific super-enhancers, including one near the Sox2 gene. Other mESC-specific TFs are co-recruited to these super-enhancers, where they act synergistically to stabilize their binding to the super-enhancer, resulting in the activation of transcription. When the cells exit from the mESC state, most of these TFs become downregulated, and as a result Sox2 binding to these mESC-specific super-enhancers is lost. Concurrently, multiple TSC-specific TFs become active and cooperate with Sox2 to bind and activate TSC-specific super-enhancers (Figs 2 and 5).

TF network と、extracellular signals
Programming the TF network
In the developmental context, the TF network transitions from one state to another under the regulation of extracellular signals. Cell differentiation can occur in a short time period, and the direction of differentiation can be defined by the capacity of the original cell type. The number of extracellular signals required for differentiation can be limited, and the same signalling pathway can be used in different processes to provide different outcomes. An obvious example is found in the varied functions of the LIF signal.


iPS細胞で起きている細胞動態を、転写因子の視点で、考察しています。

４転写因子の人工挿入で、どんな細胞でも初期化させることはできるが、その効率が低い理由を著者は想定してます。スーパーエンハンサーの関与が、ESとは違うのかも？のようです。

Reprogramming the TF network

Following the discovery of iPSCs, it was confirmed that the combinatorial overexpression of TFs could induce the reprogramming of multiple different cell types from one state to another, albeit with low efficiency (Morris, 2016). Forced reprogramming does not take place in a physiological context and requires very specific combinations of TFs to work, which might reflect the nature of the TF network in the starting cell. In the case of Sox2, its mode of function is defined by other TFs in the network. Co-expression of Oct3/4 allows Sox2 to bind mESC-specific target genes but it is not sufficient to activate the mESC-specific TF network. Klf4 is a minimal requirement to support the activation of the mESC-specific TF network, which might be due to sufficient activation of mESC-specific super-enhancers.

ES, TS細胞を移行させるTF機能のまとめ
細胞の一方向性の分化メカニズムの考察です。

Unidirectional transition of the TF network

The presence of shared TFs among networks might facilitate state transitions via modulation of the activity of a single TF. However, cell fate transitions in the developmental context occur in a unidirectional manner. Indeed, the transition of mESCs to TSCs occurs efficiently in response to the manipulation of a single TF and yet the reverse transition is inefficient, as with other reprogramming events in general (Wu et al., 2011) (Fig. 6). TSCs can be reprogrammed to the mESC state using the traditional reprogramming cocktail minus Sox2 (Wu et al., 2011), but the efficiency is ∼0.1% at best with four factors. Therefore, a mechanism that defines the direction of cell state transitions must exist between two linked TF networks.
・・・・
The relationship between two developmentally linked TF networks can be defined by several characteristics: (1) connections between the overlapping members; (2) the capacity of extracellular signals to activate key TFs; and (3) strong negative regulation of the original TF network by the network of the new cell state. Sequential differentiation events during development would be programmed according to these principles, while (1) and (3) could be important parameters in defining the capability of reprogramming.


ため息さん、こんな文章は誰でも書ける。もう、止めた方がいい。一般人向けになってるものは専門家は読まない。この丹羽総説も、誰でも理解できるわけではない。しかし、専門家のみ理解するのではない。各読者ごとの読み方で読めば良いです。

sigh
2020年9月14日 5:39 AM

＞STAP論文は専門家向け雑誌の論文なので一般の方にとって背景の説明が不十分で非専門家にはわかりにくい。そこで一般向けに解説を試みてみる。
STAP細胞で発現してる複数の転写因子は、丹羽氏総説によると、それぞれが発生のどの時期に□□のような関連を持って機能しているか明らかで、したがって△△という意味がありこれは、新しい方法による細胞初期化の第一歩が生じていることが推察できるわけです。


致命的さんです。

＞自分の読めたところだけ抜粋してコメントを深掘りすることにしたようです。

平均的に書いてあると言ったでしょう？
別に読めるところだけ書いてるわけではありません。学とみ子がポイントと思ったところだけピックアップしただけです。

このタイプの論文は、学とみ子にとって、ここが読める、ここは読めない！はないですね。
でも、ES細胞専門家の人とは読み方とは学とみ子は当然ちがいます。専門家は読みながら、さまざまな論文を思い浮かべるでしょう。

しかし、エッセンスはつかめてるし、ため息さん、致命的さんよりは、論文が読める人だと思います。