信長（染谷将太）が今川義元を討ち果たした桶狭間の戦いから４年。京では三好長慶（山路和弘）が権力を掌握し、将軍・足利義輝（向井 理）は完全な傀儡（かいらい）に成り下がっていた。すっかりやる気を失い別人のようになった義輝の話し相手として、藤孝（眞島秀和）らの画策で京に呼ばれた光秀（長谷川博己）は、将軍の力を取り戻すため、いま勢いに乗る信長を上洛（じょうらく）させてみせると約束する。一方、駒（門脇 麦）は、新しい薬の製造をめぐって東庵（堺 正章）と言い争いになり、診療所を飛び出す。伊呂波太夫（尾野真千子）と共に訪れた大和で、駒は貧しいものたちに施しをしている僧・覚慶＜のちの足利義昭＞（滝藤賢一）に関心をもつ。