トップに示したグラフは、
Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease
The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 86, Issue 4, October 2007, Pages 899–906
から引用したもので、一人当たりの年間砂糖消費量と病的肥満の患者数の相関を示したものです。
砂糖消費量の1700−1978年（○）は英国、1975−2000年（♦）は米国のデータ。肥満患者数（●）は米国の60−69才の非ヒスパニック系白人男性のデータ。ただし1880−1910年は50−59才の南北戦争の退役軍人男性のものです。
果糖の多量摂取と、病的肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、２型糖尿病、腎機能障害、心臓血管疾患との間には、強い相関があることが疫学的研究により示されています。本稿は、果糖の危険性について、重要と思われる情報を五部構成で紹介しています。
現代の食生活において、果糖の主たる摂取源は、果物や蜂蜜ではなく、砂糖（その半分がブドウ糖、残りの半分が果糖）や近年その使用が増大している異性化糖（『果糖ぶどう糖液糖』などと表記：おおむね55%が果糖で45%がブドウ糖）を多く含み、また多量に摂取することの多いジュース類やソフトドリンク類です。
第Ⅰ部の「多量の果糖は肝臓と心臓に良くない」は、Harvard Medical Schoolが発行する一般向け健康情報に掲載されたもので、果糖摂取と非アルコール性脂肪肝疾患および心臓血管疾患の関係についてわかりやすく解説したものです。
第Ⅱ部は、糖化（グリケーション）について、主として日本糖尿病学会が発行する『糖尿病』誌 2005 年 48 巻 6 号の「特集 グリケーション―食品から臨床へ」の諸論文を抜粋・引用して、わかりやすい解説を構成することを試みました。
ここまでお読みいただければ、果糖の過剰摂取の危険性を大略ご理解いただけると思います。
第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ部は、それぞれ研究論文を元に、関連する情報をご紹介するもので、特にご関心のある方以外はお読みになる必要はないと思います。
第Ⅲ部は肝臓における果糖の代謝について、また第Ⅳ部は果糖の糖化と終末糖化物質の形成についてです。
第Ⅴ部は、2018年2月6日の『Cell Metabolism』に掲載された論文の部分的抜粋・要約です。この論文は、「果糖は小腸からそのまま門脈を通って肝臓に送られ、そこで代謝される」という従来の仮説をくつがえすデータを示したものです。
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目次 [非表示]
Ⅰ．多量の果糖は肝臓と心臓に良くない
Abundance of fructose not good for the liver, heart
Harvard Heart Letter, Harvard Medical School, published September, 2011
果糖の過剰摂取の現状
果糖（fructose）は、かっては食生活の端役に過ぎなかった。1900年代の初期には、平均的な米国人の１日あたりの果糖摂取量は約15gで、ほとんどが果物や野菜を食べることに由来するものであった。今日では、平均してその４〜５倍の果糖を、精製した砂糖の形で、朝食のシリアルやペストリー、炭酸飲料、果実飲料、その他の甘い食品や飲料から摂取している。
砂糖は、その半分がブドウ糖、残りの半分が果糖である。異性化糖（high-fructose corn syrup）［日本では『果糖ぶどう糖液糖』などと表記されています］は、おおむね55%が果糖で45%がブドウ糖である。
肝臓への影響 − 果糖から脂質への変換
我々の体は、ブドウ糖と果糖（glucose and fructose）を、それぞれ異なったやり方で処理する。実質上人体のすべての細胞は、ブドウ糖を分解してエネルギーに換えることができる。果糖を処理できるのは肝細胞（liver cells）だけである。過剰な果糖の摂取は、肝臓や、動脈（arteries）、心臓に危険な影響を及ぼす恐れ（potentially dangerous consequence）がある。
肝臓に入った果糖は、一連の複雑な化学変換（chemical transformation）を始める。
そのダイアグラムは下記のサイトで見ることができる。
Proposed mechanisms underlying the differential effects of fructose and glucose consumption.
重要な変換のひとつが、果糖から脂質(fat)への変換である。このプロセスは脂質生成（lipogenesis）と呼ばれる。
肝臓は、十分な量の果糖（enough fructose）を与えられると、肝細胞に微細な脂肪の粒（tiny fat droplets）を蓄積し（accumulate）始める。これは非アルコール性脂肪肝疾患（nonalcoholic fatty liver desease）と呼ばれている。アルコールを大量に摂取する人の肝臓に起こることとそっくりだからである。
非アルコール性脂肪肝疾患は、1980年までほとんど知られていなかったが、米国および先進国の成人でこの疾患を患う人は今や30%に達し、肥満症（obese）や糖尿病の人では70%から90%である。
非アルコール性脂肪肝疾患は、初期の段階では元にもどすことができる（reversible）。しかしある段階で、肝臓は炎症を起こし始める。
これは、非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis）と呼ばれる軽度のダメージ（low-grade damage）の原因となる。炎症が深刻になる（the inflammation becomes severe）と、肝硬変（cirrhosis）− 瘢痕［はんこん］組織（scar tissue）の蓄積 − を引き起こし、肝機能の低下をもたらす
肝臓以外への影響 − 心臓血管疾患のリスク増大
① 中性脂肪 / トリグリセリド（triglycerides）を上昇させる
② LDLを増加させる
③ 内臓脂肪（visceral fat)を増やす
④ 血圧を上げる
⑤ 組織のインシュリン抵抗性を高める。これは糖尿病の前兆（precursor）である。
⑥ DNAや細胞を損傷するフリーラジカル（free radicals）の生成を増やす。
①、②、および③ は肝臓内での脂質合成に起因するもの、④は肝臓での尿酸生成に起因するものと想定されます。
フルクトースによる高尿酸血症の発症機序は、福岡県薬剤師会のHPに詳しい説明がありました。
また⑤および⑥は糖化（グリケーション）とそれに伴う酸化ストレスの増大に起因するものと考えられます。
これらの変化はどれも、動脈と心臓に悪い影響を与える。 研究者たちは、果糖、脂肪肝疾患、および心臓血管疾患（cardiovascular disease）の関連を調べはじめており、その結果は果糖の代謝による上述の変化と合致している。
2010年にThe New England Journal of Medicineに発表された論文では、非アルコール性脂肪肝疾患の人は、そうでない人に較べて、動脈にコレステロールが詰まったプラークが堆積する（buildups of cholesterol-filled plaque in their arteries）確率が高い。また心臓血管疾患（cardiovascular disease）を発症したり、それによって死亡する確率も高い。実際に、非アルコール性脂肪肝疾患の人は肝疾患よりも心臓血管疾患で死亡する確率がはるかに高い。
Framingham Heart Studyのレポートによれば、非アルコール性脂肪肝疾患はメタボリック症候群（metabolic syndrome）と関係があるとしているが、メタボリック症候群は心臓血管疾患と結びつく。他の研究は、果糖の摂取と高血圧の関連を示している。
添加された砂糖（added sugar）を減らす
専門家たち（experts）が、非アルコール性脂肪肝疾患、病的肥満、糖尿病および心臓疾患と果糖の関係の全容を明らかにする（connect the dots）のはまだまだ先の話である（a long way to go to）。果糖の大量摂取はこれらに関連しているが、まだ臨床実験（clinical trials)でその因果関係が示されたわけではない。
それでも果糖を減らしてみる価値はある。しかし果物を食べるのを止めることによってそうしてはならない。果物は健康によく、多くの人にとって果糖の主たる摂取源ではない。果糖の主たる摂取源は、精製した砂糖（refined sugar）と異性化糖（high-fructose corn syrup）である。［ここでいう果物は、果物をそのまま食することであって、果汁100%無添加のジュースでも果糖の過剰摂取につながりやすいことは要注意です。］
Ⅱ．糖化（グリケーション）
果糖（フルクトース）／ブドウ糖（グルコース）と糖化（グリケーション）
動物はエネルギーを自ら産生することはできず，太陽エネルギーを光合成により貯蔵できる植物を直接，間接的に摂取する必要がある. 植物の主たるエネルギー源のフルクトースは，蛋白質との結合力，即ち糖化(グリケーション)力が極めて強い糖であるため，高度な生命活動を営む動物にとっては障害性が高く扱いに くい物質である. 恐らく長い進化の過程で，解糖系の一部をはじめとするさまざまな代謝系を新たに作り出すことで，糖化力が弱いより安全なエネルギー源となるグルコースの利用にたどり着いたことが想像される.
グルコースの糖化力はフルクトースの数十分の一であるが，それでも長い寿命を維持するに当たっては十分な脅威となる. 特に，比較的体内半減期の長い構造蛋白を長期間かけて破壊する力はばかにならない. グリケーションの大きな特長は，非酵素的に反応が進行することである. 言い換えれば，蛋白組織の破壊度は 純粋に糖の濃度に依存する.
われわれが生きるために欠くことができないエネ ルギー源は，同時にわれわれの体をむしばむ毒性物質でもある.
グリケーション（糖化）と終末糖化産物（AGEs）
グリケ ーションとはグルコースなどの還元糖とタンパク質の アミノ基との非酵素的な反応であり，1912 年 Maillard ［メイラード］が初めて記載したものである. 現在では糖尿病だけでなく老化，動脈硬化，神経変性疾患，腎透析合併症などのさまざまな病態に関わっていることが知られている.
グルコースなどの還元糖は蛋白質のアミノ基と非酵素的に反応して Schiff塩基，アマドリ化合物を形成する. その後この反応は緩徐にではあるが，不可逆的な脱水，縮合反応を繰り返し特有の蛍光を持つ黄褐色の物質，終末糖化産物(advanced glycation end products，以下 AGEs)を形成するに至る. 慢性的な高血糖状態では，循環血液中や組織で AGEs が促進的に形成，蓄 積される. AGEs は，受容体である receptor for AGEs (RAGE)によって認識された後，細胞内酸化ストレス の産生亢進を引き起こし糖尿病血管症の発症，進展にかかわることが推定されている.
メイラー ド反応は当初, 食品を加工, 貯 蔵する際に起こる褐変反応として広く食品化学者の間で研究されてきたが, 1975年にヘモグロビン β鎖のN末端バリン残基にグルコースが結合したアマドリ転位産物であるHbA1c が生体から同定され, さらに1984年にAGE化タンパク質の特徴の1つである螢光性物 質 (励起: 370nm, 螢光: 440nm) が, 脳の外側にあるコラーゲンから形成される脳硬膜 (dura mater) に加齢に伴って蓄積し, さらにそれが健常人より糖尿病患者のほうが高い値を示すことが報告されるに至り, 生体でのメイラード反応が注目されるようになった.
フルクトース（果糖）の毒性
フルクトースは広く食品中に存在し，単糖として多くの果実や野菜に含まれる. また，ショ糖の構成成分として摂取され，小腸のスクラーゼによりグルコースとフルクトースに過水分解され，吸収される. フルクトースはグルコースに次いで多量に摂取される糖質で，欧米では 1 日当たりの摂取量は 50 gに及ぶとされる. わが国でも食生活の欧米化やソフトドリンク摂取増大に伴い，その摂取量の急速な増大が予想される.
化学的に, 全ての糖はリング状の構造をとるが，液体中，すなわち生体内中では常に一定の比率で開環状態になることが知られている．この開環時に，ちょうど鎖の一方が空いた状態となった際に蛋白に結合するのが，糖尿病合併症発来機序として重要な糖化現象である．
フルクトースをグルコースと結合することで開環は封印され安全な糖になるが，これがスクロースである．しかし，スクロースは生体内では利用し難いようで，結局，腸でグルコースとフルクトースに分解されて，別々に行動し始める．
生体内に入ってからのフルクトースの動態の詳細はあまり判明していない．肝臓で素早く代謝されて解糖系に入るとされているが，この代謝経路にフルクトースが過剰に入ると，高トリグリセリド血症や高尿酸血症が生じ易くなることが知られている．
グリケーションは糖が開環状態のときのみに引き起 こされる. 糖が水溶液中で開環する率は糖により大きく異なる. フルクトースの開環率はグルコースの約 300 倍であり，生体内においてグルコースに比べ極めて高い糖化能を発揮することが予想される.
臨床現場で最近よくお目にかかるようになった清涼飲料水ケトーシスは，２Lサイズのペットボトルを１日数本飲んで引き起こされる重症の糖尿病．HbA1cが異常高値となっていることが多く，フルクトースの大量摂取が原因となっている可能性がある．
フルクトースの大量摂取は，非アルコール性脂肪肝（NASH）や肥満の原因ともなる．
フルクトースのもう一つの問題点は，血糖としては測定され得ないため，体内での検出や濃度測定が困難であること，またグルコースと同等のカロリーを有する物質であるにもかかわらず低グライセミックインデックスを示す糖として扱われてしまうことである．
Ⅲ．肝臓内での果糖代謝
肝臓での果糖代謝を示した下図は
Formation of Fructose-Mediated Advanced Glycation End Products and Their Roles in Metabolic and Inflammatory Diseases
Adv Nutr. 2017 Jan 17;8(1):54-62.
のFigure 1 Fructose metabolism in hepatocytes を引用したものです。
Figure 1 肝細胞内での果糖代謝
外来栄養の果糖代謝（exogenous fructose metabolism）は、90％以上が肝臓（hepatic）内で行われる。
反応 1：果糖はグルコース輸送体（glucose transporter: Glut）2、およびGlut 8により、肝細胞内に取り込まれる（taken up by hepatocyte）。
反応 2：フルクトキナーゼ（fructokinase）によりリン酸化（phosphorylation）されフルクトース-1-リン酸（Fructose-1-P）に変換される。
反応 3：フルクトース-1-リン酸（Fructose-1-P）は、アルドラーゼB（aldolase B）によりグリセルアルデヒド（Glyceraldehyde）とジヒドロキシアセトンリン酸（Di-hydroxy-acetone-P）にスプリッティングされる。
反応 4：ジヒドロキシアセトンリン酸（Di-hydroxy-acetone-P）とグリセルアルデヒド-3-リン酸（Glyceraldehyde-3-P）の可逆反応。
反応 5：新たな脂質生成（in de novo lipogenesis）で中性脂肪（triglyceride: TG）が生成される。
反応 6：中性脂肪は［肝臓で合成される］アポリポタンパク B100（apoB100）とともに、VLDL［超低密度リポタンパク質］として分泌される。
反応 7 ：無秩序な三炭糖の流れ（unregulated triose flux）は、メチルグリオキサル（methylglyoxal）の生成をもたらす。メチルグリオキサルは糖化（glycation）によりタンパク質にダメージを与える。
反応 8： 反応 2 において、多量の果糖の負荷は細胞質のアデノシン三リン酸（cytosolic ATP）を枯渇させる。これはアデニル酸キナーゼ（adenylate kinase）により部分的に緩和されが、そのときアデノシン一リン酸（AMP）が生成される。
反応 9, 10：アデノシン一リン酸（AMP）は尿酸（uric acid）に分解され、血管に排出される。
反応 8, 9, 10 の経路が、果糖消費が高尿酸血症（hyperuricemia）および高血圧症（hypertension）に関係していることが動物およびヒトにおいて示されている。
Ⅳ．果糖由来の終末糖化物質（AGE）の形成
上に引用した糖化（グリケーション）による終末糖化産物（AEGs）の形成の説明はグルコース（ブドウ糖）に関するもので、フルクトース（果糖）ではやや異なります。
Immunological detection of fructose-derived advanced glycation end-products Laboratory Investigation volume90, pages1117–1127 (2010)
は、免疫親和的に精製した特異抗体を使った、果糖由来の終末糖化産物（Fru-AGE）の分析法を確立して（The assay of Fru-AGE was established using the immunoaffinity-purified-specific antibody）、種々の測定を行ったという研究論文です。そのFigure 1 に、グルコース由来の終末糖化産物（Glc-AGE）の形成とフルクトース由来の終末糖化産物（Fru-AGE）の形成の経路を簡略化して対比的に示しています。グルコース由来の終末糖化産物（Glc-AGE）がアマドリ生成物（Amadori product）を経由するのに対し、フルクトース由来の終末糖化産物（Fru-AGE）は2種類のハインズ生成物（Heyns products）を経由。またフルクトース由来の終末糖化産物（Fru-AGE）の構造は特定されていないとしています。
Figure 1 終末糖化産物（AGE）形成の経路
生体内の果糖（フルクトース）は、果糖、砂糖、異性化糖（『果糖ぶどう糖液糖』などと表記：high-fructose corn syrup）を含む食品を摂取する（exogenous route）以外に、体内でブドウ糖（グルコース）から生成される経路（endogenous route）も存在します。
これ（endogenous route）は、高血糖状態（hyperglycemic conditions）で、脳、神経組織、腎臓、眼球、赤血球（brain and nerve tissue, kidney, lens, and red blood cells）などのインスリン非依存の組織（insulin-independent tissue）において、細胞内のブドウ糖の濃度上昇（intracellular glucose concentration）によりポリオール経路（polyol pathway）が亢進し、ブドウ糖がソルビトール（sorbitol）を経由して果糖に変換される経路です。
これらふたつの経路（果糖・砂糖・異性化糖の摂取、および細胞内でのブドウ糖から果糖への変換）を経て生体内に存在する果糖から終末糖化物質（Fru-AGE）が形成されるわけですが、さらに、食品にすでに含まれる果糖由来の終末糖化産物（Dietary Fru-AGE）を直接摂取する経路もあります。
前掲論文の Figure 10 は、これら3つの経路を図示しています。
Figure 10 生体内での果糖由来のAGE（Fru-AGE）形成の経路
また、同論文のFigure 9は、食品中に含まれるフルクトース由来の終末糖化産物（Fru-AGE）のレベルの測定結果ですが、ジュース（Juice）および炭酸飲料（Carbonated drink）はかなりのFru-AGEを含んでおり、乳酸飲料（Lactic acid bacteria-based beverage）は少量でもさらに多くのFru-AGEを含んでいることが示されています。
「乳酸飲料はその原料に多量の脱脂粉乳（skim milk）と単糖（simple sugar）を含んでおり、製造過程でメイラード反応の生成物が容易に形成され得る」としています。
Figure 9 一般的な飲料および調味料に含まれる終末糖化物質（Fru-AGE）のレベル
Ⅴ．果糖は小腸でブドウ糖と有機酸に変換される
The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids
Cell Metabolism 27, 351–361, February 6, 2018
研究の背景・目的・手法
果糖の多量摂取（high fructose intake）と、病的肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、２型糖尿病、腎機能障害、心臓血管疾患（obesity, fatty liver disease, type 2 diabetes, kidney dysfunction, and cardiovascular disease）との間には、強い相関（strong correlation）があることが疫学研究（epidemiological studies）で示されている。
にもかかわらず、哺乳動物（mammals）における果糖の代謝経路（metabolic fate of fructose）は充分に解明されているわけではない（remains incompletely understood）。
［本論文では］アイソトープトレース［¹³Cで標識］と質量分析（isotope tracing and mass spectrometry）を使って、ブドウ糖および果糖［を構成している］炭素の経路を生体中［マウス］で追跡した（track the fate of glucose and fructose carbons in vivo）。
主たる成果
本論文のFigure 7に、主たる成果がイラストで示されています。
Figure 7 果糖代謝における小腸と肝臓の役割
(A) ［従来の仮定］小腸（small intestine）は果糖（fructose）を門脈循環（portal circulation）［腸などの消化管を通って肝臓に至る血流］にそのまま搬送し（passively transports）、肝臓（liver）が果糖代謝（fructose metabolism）の主要組織（major organ）であると一般に推測されている（commonly assumed）。
(B) ［本研究が示したこと］少量の（low-dose）の食物に含まれる果糖（dietary fructose）は小腸で除去され（cleared by）、そこ［小腸］でブドウ糖と有機酸（glucose and organic acids）に変換される。多量の果糖（high fructose dose）は腸の果糖代謝能力を圧倒し（overwhelm the intestinal capacity for fructose metabolism）、［処理できなかった］果糖（extra fructose）は肝臓にあふれ出す（spills over to the liver）。
Figure 7 中のKHKは、フルクトース代謝酵素であるケトヘキソキナーゼ（ketohexokinase）です。本研究は、KHKをノックアウトしたマウスでは小腸におけるフルクトースからグルコースへの変換が生じないことも示しています。（Figure 2 E and F）
腸における果糖代謝の詳細
Figure 5 (A) は、マウスに¹³Cで標識した果糖と標識していないブドウ糖の1:1 混合物を与え、門脈血（portal vein blood）における標識された果糖とブドウ糖の0ー30分の濃度曲線下面積（AUC0-30min）を測定したものです。
Figure 5 (A)
腸での果糖からのブドウ糖産生量は果糖の投与量が0.5g/kgまではリニアに増加し、そこから飽和しはじめる。
糖新生（gluconeogenesis）が飽和するのに歩調をあわせて（in tandem with）、門脈循環への果糖の直接の流れ（direct passage of fructose into the portal circulation）が急上昇する（steeply increases）。
マウスに対する0.5g/kgの果糖投与がヒトにとってどのくらいの量に対応するのかですが、「マウスとヒトとの摂取量の換算は単純ではない（not straightforward）」としながら、カロリー摂取量（caloric intake）で換算した場合を示しています。マウスの一日当たりのカロリ−摂取量を〜12kcal、ヒトのそれを〜2400kcalとして、マウスの果糖摂取量0.5g/kgは一日のカロリー摂取量の〜0.5%に対応し、これはヒトでは3gに相当するとしています。
小腸での糖新生が果糖の投与量1g/kgあたりで飽和するのに加えて、門脈における果糖由来の炭素（fructose-derived carbon）の総量［の変化］が平坦となることが観察された。ブドウ糖ではそのような平坦化は観測されなかった。この簡単な説明は、腸管内腔（gut lumen）からの果糖の吸収が飽和するというものである。
それと合致して、果糖の投与量を増やすと、糞便（feces）中に未消化の果糖（undigested fructose）が増加する。（Fig 5 D）
果糖の多量投与によって、果糖が結腸にあふれ出ている（overflows into colon）のである。結腸内の微生物叢（colonic microbiome）は果糖を代謝してTCA中間体（TCA intermediates）、必須アミノ酸（essential amino acids）、および短鎖脂肪酸（short-chain fatty acids）を産生する。（Figure 5 F）
これらのデータから、腸の代謝能力（intestinal metabolic capacity）を越えて摂取した果糖は、肝臓と細菌叢（liver and microbiome）にあふれ出し、そこで、肝機能あるいは細菌叢の構成に影響して疾患を引き起こしている可能性がある（may cause disease by impacting hepatic function or microbiome composition）。
