最近、nonHDLという脂質異常のマーカーが注目されています。
血中にある脂質は、主にTG（中性脂肪）とコレステロールの2種類がある。コレステロールやTGは脂質ゆえに水に溶けにくく蛋白質と結合して、血液中に溶け込んで全身に運ばれる。結合した蛋白質は「リポ蛋白質」といい、下記の種類がある。
①カイロミクロン
TG85％、コレステロール7％の成分で、食物中から摂取した主にTGを肝臓や筋肉に運ぶ。
②VLDL
TG55％、コレステロール19％の成分で、肝臓で生成されたTG、コレステロルを体の細胞に運ぶ。
③IDL
TG24％、コレステロール46％の成分で、VLDLとLDLの中間の形状。
④LDL（悪玉）
TG10％、コレステロール45％の成分で、肝臓で合成されたコレステロールを体の細胞に運ぶ。これが、血管の壁に張り付き、動脈硬化を促進する。
⑤HDL（善玉）
TG5％、コレステロール20％の成分で、全身の細胞から余分なコレステロールを肝臓に回収したもの。増えると、動脈硬化の原因となる血管壁に張り付くコレステロールが減少する。
上記より、コレステロールは、LDL（悪玉）だけ見ていても十分ではなく、IDL、カイロミクロンなどのコレステロールもcheckする必要があり、nonHDLが注目されている。
nonHDL＝TCーHDL（善玉）
従来は、HDLとLDLのみをcheckしていたが、血中には、これ以外にもコレステロールは存在し、動脈硬化に与える影響がこの2つのコレステロール値だけでは、判断ができなくなって来たことにより、nonHDLが注目されている。
nonHDLは食後でも検査値は変わらないことより正確に動脈硬化を発見しやすいマーカーである。
nonHDLの基準値はLDL値+30mg/dlである。(95-169)
HDには2種類ある。機能的HDLと非機能的HDLとある。
機能的HDLは抗酸化作用をもちおおもとのHDLをつくりコレステロール回収能が高い。
非機能的HDLは全身のコレステロールを吸収しすぎて、泡沫状になる。その泡沫状になった非機能的HDLが機能的HDLの作用を妨害し炎症性サイトカインを増やし悪さをする。
炎症性サイトカインは蛋白質の変性を促しプラークを増大させる。ゆえに、非機能的HDLを増やすことは悪い。
機能的HDLの中のAPo-A-1がコレステロールを回収する機能を持っている。
リバロ（2）、クレストール（2.5）、リピトール（10）と比べて、リバロ（2）のみがAPo-A-1を上昇させる。（興和創薬の報告）
nonHDLが167以上だと急性心筋梗塞を起こしやすい。脳梗塞はnonHDLでは発症予測はできない。ここにLDLも測定しなければならない理由がある。
心血管イベントに関しては2型糖尿病の患者はLDLが正常範囲でも、nonHDLが高い患者が多い。ゆえに2型糖尿病の患者ででは、nonHDLを重視したほうがいいと考えられる。LDLが高くてもHDLが高い2型糖尿病の患者は心血管イベントをおこさない。2型糖尿病の患者ではHDLを上げることがいかに大切かということである。
ある論文ではLDLの下げ方はクレストール（2.5）、リバロ（2）、リピトール（10）で有意差なし。
nonHDLの下げ方はリバロ（2）が1.8mgで有意。TGに関してはリバロ（2）、クレストール（2.5）、
リピトール（10）ともに、TG200までは有効に下げるが、TGが200以上だと、これらのスタチンではTGは下がらない。ゼチーア（10）はLDL、nonHDL、は下げない。HDLも上げない。
2型糖尿病の患者に対して、クレストール（2.5）とリバロ（2）を投与した場合の脂質異常改善の効果の比較試験（21-22症例）の結果：
TG低下作用はクレストール（2.5）とリバロ（2）とは有意差なし。HDL上昇効果はクレストール（2.5）とリバロ（2）と有意差なし。LDL低下作用はリバロ（2）よりクレストール（2.5）のほうが勝っている。
（シオノギの報告）
クレストール（2.5）にはプラーク退縮の効果がかなり有効で高率に認められている。小生、大動脈球が半分プラークでつまっていたが、クレストール（2.5）を内服し続けたら、そのプラークが完全に消失した！！小生は脳梗塞の家系であるが、脳の血管もきれいになったと思われる。
クレストールは血糖値を上げるという報告があるが、小生、クレストール（2.5）を40年間内服しているが、A1cは5.1-4.9で、朝食後2時間の血糖値は100-98と低い。現在、クリニックに糖尿病の患者が100人通院しているが、クレストールを投与した事による、血糖値・A1cの上昇は1人もいない。
平素、診療をしているとHDLが低い2型糖尿病の患者は喫煙していなくても、若い30代、40代、50代で急性心筋梗塞・狭心症を発症している。喫煙している患者の多くは急性心筋梗塞のみならず、冠攣縮性狭心症を発症している。
HDLを上げるにはまず、喫煙をやめること。タバコはLDL、TG、nonHDLを上昇させ、HDLを下げる。
次にHDLを上げるには有酸素運動をすることである。息が上がらない程度の速度で、おしゃべりしながら歩いても苦しくない速度で40分間位walkingするとか、プールを40分間位、水中歩行するなどの運動を週に2-3日することである。それでも改善しない場合は薬物療法となる。
以下、症例を少し紹介する。
すべて2型糖尿病の患者である。
1）LDLが高値の患者はnonHDLも高く、HDLが低い。
2）HDLが低く、心血管イベントを起こした患者にリバロ（2）を投与してもHDLは上昇せず、クレストール（2.5）を投与していた時の方がHDLは高く保たれていた。この患者はクレストール（2.5）を投与中、LDLは低値だが、HDLは高値から基準値である。この患者はインスリン・ビクトーザ療法中で高血圧、脂質異常症を合併している。
3）LDLが低値ならnonHDLも低値。この患者はHDLは基準値内。TGも基準値内。
4）LDLが基準値内でもnonHDLは高値を示し、HDLが低く、TGは高値。
5）LDL、nonHDLがともに低値の患者はHDLが高く、大幅に基準値を上回る。TGも勿論低い。
6）LDL、nonHDLが基準値でHDLも基準値だが、TGのみ大幅に高値の患者もいて、この患者は飲酒し運動療法をしていない。
7）44歳男性、合併症として、高血圧、脂質異常症、逆流性食道炎があり、インスリン・ビクトーザ療法中。過去に喫煙していたこともあり、冠攣縮性狭心症を併発。禁煙させ、胸痛は軽快。冠攣縮性狭心症の予防にコニール（8）投与中。HDLがかなり低値（36-35）、LDLは132と基準値内だが、nonHDLが225と高値。
TGが480-425と高値のため、ベザトール200 2Ｔ 2×投与中であったが、リバロ（2）に変更しベザトールを中止した。しかし、リバロ（2）を投与後、HDLがさらに低下し（31）、悪化した。ベザトールを中止したためTGが548と上昇。結果、リバロ（2）をやめて、ベザトール200 2Ｔ 2×に戻し、ゼチーア（10）投与中である。
8）50歳男性、合併症にバセドウ病、高血圧、脂質異常症、高尿酸血症がある。経口血糖降下薬を投与中。タバコ10本/日：29年を電子タバコに変えた。LDLは108と基準値内だがnonHDLが179と高値。TGが493と高値。現在ベザトール200 1Ｔ、ゼチーア（10）1Ｔ投与中。飲酒を減らし、UAは6.3-6.0で推移している。
9）経口血糖降下薬投与中の患者。タバコ10本/日：3年、飲酒なし。LDL98と基準値内だが、nonHDLは125と正常上限。
10）経口血糖降下薬投与中。TG134と基準値内、HDLは57と基準値内だが、低め。nonHDLは125と基準値上限、LDLは98と基準値内
11）37歳男性、ビクトーザ療法中。タバコ20本/日：17年、禁煙していない。過去に冠攣縮性狭心症を併発。HDLは51-26と低値。LDLは117-94と基準値内、TGが2123-846と高値、nonHDLは172と高値。ベザトール200 2Ｔ 2×投与中。ゼチーア（10）を投与するか考慮中。
12）57歳女性。合併症に糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、高血圧、脂質異常症がある。喫煙なし、飲酒なし。インスリン・ビクトーザ療法中。TGが220と高値、LDLは165と高値のため、ベザトール200 1Ｔ、ゼチーア（10） 1T投与だったが、HDLが45-41と低値のためリバロ（2）に変更した。変更前後でHDLは47と不変。nonHDLは119と不変。LDLは120だったのが98と低下したが、TGが86だったのが89と上昇。この患者はTGが220まで上昇した経験があるのでベザトール200 1Ｔ、ゼチーア（10）1Ｔに戻した。
13）54歳女性、合併症に高血圧、脂質異常症、肝機能障害がある。糖尿病に関しては食事療法のみでコントロール良好。現在、降圧剤のみ処方。HDL71と基準値内、LDL158と高値、nonHDL179と大幅に高値、TGは88と基準値内、クレストール（2.5）1Ｔ開始した。
オプジーボはスタチン、フィブラートと併用すると、用量を減らせて、減額になる。キイトルーダには、その様な報告なない。
2017年（Ｈ29）2月17日
・ω3系不飽和脂肪酸製剤（ロトリガ：DHA+EPA）による心血管の二次予防
スタチンは虚血性心疾患二次予防に重要であるが、スタチンでも防げない心血管イベント再発リスクが「残余リスク」である。これまでの研究結果から,残余リスク低減に魚油の主要な成分であるω3系不飽和脂肪酸
（ロトリガ：DHA+EPA）が有効であることが明らかになっている。特に心筋梗塞も既往を有するPCI（冠動脈インターベンション）施行例ではEPAを投与すると41％の著名なリスク低減を認めた。脳卒中については有意な一次予防効果は、認められなかったが、再発についてはEPA投与で20％の有意なリスク低下を認め、脳卒中二次予防効果が示された。今日では虚血性心疾患の冠動脈、脳卒中イベント二次予防にはスタチンによる通常治療に加えて高純度EPA製剤（ロトリガ）の使用を積極的に検討するとの考え方が主流である。
しかし一方で、最近は、海外の報告ではメタ解析の結果、ω3系不飽和脂肪酸にはあまり心血管イベント抑制効果がないという報告もあり、世界的にω3系不飽和脂肪酸の効能に関する見解はまだ統一されたとは言えない。
ω3系不飽和脂肪酸である、ロトリガが2013年1月から高TG血症の治療に使用可能となった。DHAはTGの低下作用が強いことが特徴であり、TGのコントロールが不良な患者への投与が有効である。TG低下作用に加え、LDLのサイズを大型化することで動脈硬化リスクを低減させる可能性がある。
ω3系不飽和脂肪酸が動脈硬化を抑制する機序は、急性心筋梗塞の発症原因として、冠動脈に軽度の狭窄しか来たさない、動脈硬化病変の破裂やびらんに起因する、急性血栓性閉塞が注目されているが、破綻したプラークでは脂質コアの増大、被膜の非薄化、平滑筋細胞の減少、凝固能の亢進、コラーゲン含有量の減少、炎症細胞浸潤、蛋白分解酵素の発現亢進、プラーク内血管新生などが認められる。最近の分子細胞生物学的研究からω3系不飽和脂肪酸が血管内皮細胞や炎症細胞、血小板に対して多面的作用を及ぼし、病変形成やプラークの不安定化を抑制して、プラーク破綻およびそれに引き続いて生ずる血栓性閉塞を予防している機序が解明されてきている。ストロングスタチンに高純度EPA製剤（ロトリガ）を上乗せすることでヒト冠動脈プラークの脂質成分が減少し、線維成分が増加することでプラークが安定化する。
ω3系不飽和脂肪酸は動脈硬化リスクの高い脂質異常症患者への投与が推奨されている。動脈硬化リスクの高い症例は、冠動脈疾患の既往、脳梗塞の既往がある閉塞性動脈硬化症や糖尿病の合併患者などである。
不飽和脂肪酸には魚油に多く含まれるω3系不飽和脂肪酸以外にもヒマワリ油やコーン油に多く含まれる、リノール酸などのω6系不飽和脂肪酸が存在する。ω6系不飽和脂肪酸は体内でアラキドン酸に変換され、過剰摂取は炎症を惹起する懸念があるため、ω3/ω6の比率高い方が冠動脈イベントリスクを低減させる。
ロトリガはスタチン・フィブラートと一緒でも保険通る。ロトリガとゼチーアとも保険通る。
2017年（Ｈ29）2月23日
癌治療の最前線
当院は癌の治療は致しておりません。参考のため記載します。国民皆保険制度を守りたく、高額医療制度を守りたく、痛切な思いで、可知健太先生の記載を参考にさせて頂きました。
オプジーボとキイトルーダは現在、発見されている、免疫チェックポイント阻害剤である。オプジーボもキイトルーダも遺伝子組み換え製剤である。
オプジーボ
名前の由来
optimal（最適な）+PD-1+nivolmab（一般名）」：ニボルマブ
・オプジーボの開発の歴史は、1992年、京都大学・本庶祐（ほんじょ たすく）先生らの研究グループにおいて、PD-1を単離・同定したことから始まりました。
・その後、研究が進められ、2006年から米国、2008年から日本において臨床試験が開始された。
・そして、2014年7月に世界で初めて、「根治切除不能なメラノーマ（悪性黒色腫）に対する適応を日本で取得した。また、2015年には「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」」、2016年8月には「根治切除不能、または転移性の腎細胞癌」に対する適応追加が認められている。
・さらに、2016年12月、オプジーボは「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」（非ホジキンは適応外）の適応を取得した。これにより、オプジーボは血液癌領域で初めて国内の臨床使用が認められた、癌免疫療法となった。
適応・効能（有効な癌）
現在：様々な癌で臨床試験は実施中であるが、現在は下記の4癌腫適応
根治切除不能なメラノーマ
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
根治切除不能、または転移性の腎細胞癌
再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫
原発ではない、転移性肺癌、転移性肝癌、転移性脳腫瘍、骨転移にも、少なからず効果あり。
抗PD-1抗体「オプジーボ（ニボルマブ）の治験中の悪性疾患：2016年12月27日現在
メラノーマ、非小細胞肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌、食道癌、胃食道接合部癌、
小細胞肺癌、尿路上皮癌、肝細胞癌、膠芽腫、悪性胸膜中皮腫,卵巣癌。
固形癌（子宮頸癌、子宮体癌、軟部肉腫）、中枢神経系原発リンパ腫/卵巣原発リンパ腫、ウイルス陽性・陰性固形癌、胆道癌 小野薬品工業の決算資料にもとづく
[根治切除不能なメラノーマ]
1 未治療でBRAF遺伝子野生型の切除不能または転移性の外国人メラノーマを対象にした、海外
第Ⅲ相試験における全生存について、抗癌剤のダカルバジン群に対するオプジーボ群のハザード比は0.42であり、生存期間の有意な延長を認めた。
2 化学療法未治療の根治切除不能なⅢ/Ⅳ期または再発の日本人メラノーマを対象にした国内第Ⅱ相試験
における奏効率は29.2％であった。
3 抗CTLA-4抗体療法の施行中または施行後に進行した切除不能または転移性の外国人メラノーマを
対象にした海外第Ⅲ相試験において、オプジーボ群の奏効率は31.7％、全生存期間の中央値は15.47ｶ月であった。
4 ダカルバジンによる化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ/Ⅳ期または再発の日本人メラノーマを対象にした国内第Ⅱ相試験における奏効率は22.9％であった。
[切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌]
2剤併用化学療法（例えば、ペメトレキセド+シスプラチン。ペメトレキセド+カルボプラチン（orシスプラチン）に抵抗性を示す進行または転移性の外国人非扁平上皮非小細胞肺癌を対象にした海外第Ⅲ相試験における全生存期間について、抗癌剤のドキタセル群に対するオプジーボ群のハザード比は0.73でありオプジーボ群の
優越性が示された。
扁平上皮癌はPDL-1の発現率に関わらず、奏効し、非扁平上皮癌はPDL-1の発現率に比例して効果が高くなる傾向がある。2017年2月14日発令の最適使用推進ガイドラインで非扁平上皮癌はPDL-1の発現を測定して投与することになった。
[切除不能または転移性の腎細胞癌]
1 1剤または2剤の血管新生阻害剤を含むレジメンによる治療歴かつ合計3種類以下の全身治療レジメンによる
治療歴を有する進行または転移性の淡明細胞型腎細胞癌を対象にした国際共同第Ⅲ相試験における、生存期間について、オプジーボ群のハザード比は0.73であり、生存期間の有意な延長が認められた。
[再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫]
1 自家造血幹細胞移植の施行歴およびアドセトリスによるモノクローナル抗体の医療歴がある古典的ホジキンリンパ腫患者を対象にした海外第Ⅱ相試験における奏効率66.3％で奏効期間の中央値は7.8ｶ月であった。
2 再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫を対象にした国内第Ⅱ相試験における奏効率は75.0％、奏効期間の中央値は推定不能であった。
重大な副作用
間質性肺炎（割合ステロイドパルス療法が効きやすい）、重症筋無力症、筋炎、大腸炎、重度の下痢、
1型糖尿病、肝機能障害、肝炎、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、
静脈血栓塞栓症が報告されている。
作用機序
オプジーボは、癌細胞によって抑制されたT細胞を再活性化することで、抗腫瘍効果を発揮する薬剤である。
本来、T細胞は癌細胞からの抗原提示を受けて活性化し、癌細胞を認識して攻撃する。しかし、
活性化T細胞にはPD-1という分子が発現しており、このPD-1と癌細胞表面に発現したPD-L1およびPD-L2
（リガンド）が結合すると、T細胞が不活化され、癌細胞への攻撃が抑制されてしまう。
抗PD-1抗体であるオプジーボは、PD-1とPD-L1およびPD-L2（リガンド）の結合を阻害することで、T
細胞の抑制を解除し、T細胞が再び癌細胞を攻撃できるようにする。
オプジーボは患者本来の免疫機能を利用し、癌細胞を攻撃する、全く新しい治療法である。
オプジーボとキイトルーダの違い
オプジーボ
一般名：ニボルマム。ヒト型ヒトPD-1モノクローナル抗体
適応：初回の癌には使えない。再発および他の化学療法を施行した後の患者のみ適応あり。
根治切除不能なメラノーマ、根治切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫
規格：20mg、100mg
薬価：20mg：7万5110円 100mg：36万4925円
用法・容量：
1 化学療法未治療の根治切除不能なメラノーマの場合；オプジーボ1回3mg/kgを2週間間隔で点滴IVする。
2 化学療法既治療の根治切除不能なメラノーマ根治切除不能なメラノーマの場合：オプジーボ1回3mg/kg2週間間隔または1回2mg/kgを3週間間隔で点滴IVする。
3 切除不応な進行・再発の非小細胞肺癌、根治不能または転移性の腎細胞癌、再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫の場合；オプジーボ1回3mg/kg2週間間隔で点滴IVする。残ったオプジーボは破棄：もったいない！！
キイトルーダ
一般名：ベンブロリズマブ ヒト化抗ヒトPD-1モノクローナル抗体
適応：初回の治療から使用可能。ただし、PD-L1の発現率が50％以上の患者のみ適応あり。注意点：
根治不能なメラノーマ、PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
規格：20mg：8万4488円 100mg：41万0541円
用法・容量：根治切除不能なメラノーマ、通常、成人にはキイトルーダ1回2mg/kgを3週間間隔で30分間かけて、点滴IVする。
PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、通常、成人にはキトルーダ1回200mg/kgを3週間間隔をかけて、点滴IVする。 残りは破棄でもったいない！！
発売日：
薬価収載：2014年9月
販売開始：2014年9月
効能追加：2016年12月
用法追加：2016年2月
国際誕生：2014年7月
スタチンと併用すると効果があがる、その機序
慶應の河上教授らは2つの市販薬を組み合わせると免疫細胞の働きがより高まることをみつけた。小野薬品工業のメラノーマ薬「オプジーボ：ニボルマム」とスタチンの2つで例として、卵巣癌の細胞に与えたところ免疫細胞のT細胞がより増え、スタチンが攻撃力を高める可能性がわかった。
オプジーボはT細胞の表面にくっつく抗体である。癌細胞が免疫細胞からの攻撃を避けようとする機能を防ぐ。河上教授は2剤を併用すれば、オプジーボが効きにくかった患者にも効果がでる可能性があるとしている。
ベザトールと併用すると効果が上がる、その機序
2016年10月に開かれた、日本癌学会で京都大学の茶本氏らがベザトールとオプジーボ（抗PD-1抗体)併用の高い効果を発表した。ベザトールは免疫細胞内にあるミトコンドリアを活性化することで、免疫細胞の攻撃力を高める。実験ではオプジーボの投与量を半減し、大腸癌を移植したマウスで、オプジーボ単独群では60日以内に全滅したのに対し、併用群では半数以上が120日を過ぎても生き残った。
安価な薬の併用で、高額なオプジーボを減量できる可能性
京都大学の本庶祐氏の研究グループは、プログラム細胞死受容体1（PD-1)の働きを阻害するオプジーボなど、抗PD-1抗体の有効性を増強する併用療法を見出した。マウスモデルを用い、T細胞のミトコンドリア活性を促進する低分子化合物を併用することにより、抗PD-1抗体の抗腫瘍効果が増強するという概念の実証に成功した。（2017年1月）
本庶祐氏の研究グループがPD-1という分子を発見したことで、免疫チェックポイント阻害薬（現在はオプジーボとキイトルーダ）の開発が始まり、抗PD-1抗体オプジーボなどの新薬登場で癌薬物療法に革新をもたらした。奏効率が劇的に向上した。メラノーマの1次療法では1年後の全生存率が70％を超えたという報告もある。しかし、PD-1阻害療法に反応しない、あるいは、反応性が低い、非レスポンダーは約30-50％存在するのが現実である。本庶氏らは非レスポンダーを如何にしてレスポンダーにするかを重要課題として併用療法の研究を行ってきた。
研究の主な効果は以下：
・ベザトールが抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を増強した。
・ミトコンドリア活性を示す分子が抗PD-1抗体の有効性を予測するバイオマーカーとなる可能性がある。
・キラーT細胞がミトコンドリアを活性化すると癌を攻撃するＴ細胞のエネルギーが増加した。
・癌の進行に伴い、癌反応性キラーT細胞（TR CTL)は所属する流入領域リンパ節（DLN）で増殖して癌局所に移行するため、癌局所とともにリンパ節を外科的に切除することは、抗腫瘍効果に重要な働きを果たす
TR CTLをも除去してしまうことになる。
・ミトコンドリアを活性化するカギとなる分子は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-ガンマ
（PPARγ）の共役因子であるPGC-1αと判明した。
PD-1阻害抗体による抗腫瘍効果に必要な条件
大腸癌細胞株に移植したマウスモデルで細胞障害性T細胞(CTL）の刺激、および産生には流入領域リンパ節
（DLN）が必要で、さらにCTLが効率的な殺腫瘍活性を発揮するためにCTLはケモカインMIG（CXCL9)と
ケモカイン受容体CXCR3のシグナルに依存する経路の腫瘍局所に輸送されることが明確に示された。PD-1を阻害すると、DLN内の癌反応性CD8陽性T細胞のミトコンドリア活性が亢進した。
ミトコンドリア活性化のメカニズム
活性酸素種（ROS）を発生させる化合物をPD-1阻害抗体と併用投与した結果、PD-1阻害抗体の単独投与と比べ
抗腫瘍効果が増大した。その際発生したROSは、T細胞のエネルギーを調節する機構的パラマイシン（マクロライド系抗生剤）標的蛋白質（mTOR）をエフェクターT細胞で、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK）を
メモリーT細胞で活性化し、同時に、mTORとAMPKの経路下流に共通して存在するPPARγ共役因子
PGC-1αを活性化した。
PD-1阻害抗体は癌の免疫監視状態を緩め、免疫細胞を活性化させて、癌細胞を認識、攻撃させるように働く。免疫細胞が活性化する際にはエネルギーが必要。エネルギー産生の場として機能する細胞質小器官のミトコンドリアを活性化すれば、エネルギー供給は量は増える。その標的分子がPGC-1αであることが突き止められた。つまり、PGC-1αを活性化する低分子化合物がPD-1阻害抗体の併用パートナー候補であり、ベザトールがキラーT細胞のミトコンドリアが産生するエネルギー量を増加させることも実証された。
ベザトールはTGを低下させる
ベザトールはTGの合成を阻害すると同時に分解も促進し、結果としてTGを低下させる。ベザトールは、リポ蛋白リパーゼを活性化することでTGをグリセリンと脂肪酸に分解し、その際に産生、増加する脂肪酸がミトコンドリアのクエン酸回路（TCA回路）でエネルギーを産生させる。ミトコンドリアは活発に働く。
基礎研究段階の文献です。併用時の臨床的効果や安全性は明らかになっていません。個々人の判断にて併用することは決してしないで、下さい！！
スタチン系製剤は制御性T細胞と樹状細胞の制御を介して抗腫瘍T細胞を増強することで抗PD-1抗体：オプジーボ治療効果を増大させる。個々人の判断で併用はぜったにしないで下さい！！
腎機能低下に使えるか？
腎代謝、腎排泄の薬剤ではないので、基本的に腎機能で制限される薬剤ではない。
全身代謝（食べ物が分解されるのと同じ機序）の薬剤です。
注意：オプジーボもキイトルーダも厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管の最適使用推進ガイドラインに従って使用しなければならない。好き勝手には使えない。
・オプジーボ、キトルーダを取り扱える施設・医師要件がある。たとえば、特定機能病院でなければ、使用できない。厚生労働大臣が指定する診療連携拠点病院であること、などなど。
・肺癌に対してはオプジーボ、キトルーダを取り扱える施設・医師要件がある。
・扁平上皮肺癌はPD-L1を測定しなくても、オプジーボは使えるが、キイトルーダはPD-L1を測定しないと使用できない。
・非扁平上皮肺癌はPD-L1の発現率にオプジーボ・キイトルーダは効果が比例するので、PD-L1を基本、
測定しなければならない。その結果と測定日を適応欄にきちんと記載しなければ、ならない。
2017年1月の段階ではオプジーボは3mg/kg、2週間投与で、20mg：15万2000円、100mg：72万9850円：1年間で1751万6400円。国民の半分：5000万人が肺癌。1751万6400円×5000万
2/5、阿部首相が緊急記者会見で、国家存亡の危機！オプジーボの値段を半額に下げると宣言！
それに対して、アメリカの癌学会が日本は、オプジーボを、なぜ、そんなに安くすると抗議した。
その後、35歳位の若い、肺癌専門の医師が、僕らは救いたい、患者は救われたい、だから、僕らは値段もわからずに、電子カルテをクリックする、すると、患者は、薬局で何千万も払わされる。皆さん、もっと、医療費のこと考えて下さい！！と講演会で訴えていた。中堅の肺癌の専門の医師が、皮肉なことに、医学が発展すると、莫大な医療費が発生する。効けばいいが、効かないとつらい。患者はもっとつらい、とインタビューに答えていた。その後、キイトルーダの発表があり、キイトルーダは20mg：8万4488円、100mg：41万541円、これは保険収載しての値段。国民；5000万人肺癌。小野薬品が、キイトルーダだけ、保険通して、何故、オプジーボは保険通らないと抗議！また、2/5、阿部首相が緊急記者会見で、国家存亡の危機！国民皆保険制度を見直す！！高額医療費制度を見直す！！とパニックって宣言。
日本国民の皆さん、皆で国民皆保険制度を守りましょう！！国民皆制度は、故竹見太郎が崇高な思いで作ってくれました。竹見太郎の奥様は吉田茂の孫、そのお蔭で、竹見太郎は政界へ進出でき、この様な、世界に類を
みない国民皆保険制度を作ってくれました。皆で守らなければ、無くなります。日調の調べで、高齢者のみ、内服せずに、捨ててしまう、薬代、1年間、いくらか知っていますか？新聞にのりました。
497億円です！日調は若い世代の内服しないで捨てている、薬代も調べ済です、あわせれば、1兆円：国家予算です。日調も、こんな記事のせたら、薬、売れなくなります。でも日調にも良心のかけらがあった。このままではいけない！と。患者の皆さん、軽い気持ちで医師にかからないで下さい。医師の皆さん、必要ない検査はやめましょう！、必要ない薬の処方はやめましょう！患者の残薬を確認しましょう！歯科医の皆さん保険で儲けようとしないで下さい。
製薬会社の皆さん、むやみやたらに、同じ様な薬、製造やめましょう！薬剤師の皆さん、患者のあまった薬をかぞえましょう！薬局の皆さん、薬代でもうけるのはやめて下さい！Drに処方しろ、処方しろはやめましょう！支払基金のレセプトを審査する先生方・国保のレセプトを審査する先生方、竹見太郎の崇高な思いに、
思いを馳せ、いらない検査・いらない処置・いらない処方・・・・厳しく審査して下さい。国民皆保険制度がなくなります。湯水のごとく、保険使わないようにさせて下さい。開業医だけではありません。一般病院・大学病院もです。30歳の眠剤1剤の患者の生保は必要ないです。昼間、施設で介護の仕事させて、体を動かせば、眠剤なくても、夜、自然に眠れますよ。私がみてきた生保の患者、皆、酒を飲み、タバコ吸って、糖尿病の薬をもらい、医療券も持たず、でかい態度、モンスターです。私は安定剤をのみながら診療しています。一人親の受給者も同じです。審査もっと厳しくして下さい。これから、日本は難民が増える一方。こんな小さな国なのに。難民の生活費、我々日本人の税金です。今年、日本の難民100万人超えたとのことです、この素晴らしい日本、消えてなくなります。どうか、日本国民の皆さん、医療で金もうけするのはやめましょう！
つい先日の内科学会誌にすでに、ipS細胞が細胞どころか、腎臓という臓器を作り上げた、と書いてあります。
この腎臓はまだ、小さく、未熟と、あとは、この腎臓を大きく成熟させることが今後の課題と掲載してあるます。iPS細胞は自家移植1回：2400万円、2-3回やれば、1億円。他家移植はもう少しやすいとは言っても1500-1000万円でしょ。2-3回やれば5000万円です。1億国民皆、ips細胞使いたいでしょ。医療費どうなりますか？！
2017年（Ｈ29）3月3日
AI:artificial intelligence：人工知能が大学入試を突破する現代の到来
小生は母の命を救いたい。人の命を救いたいと、小学生5年生の時に医師になりたいと心に決めました。
医師・歯科医師の皆さんはなりたい動機は何でしたか？忘れましたか？
今、内科学会がパニックになっています。iPS細胞が臓器を作り終えています。人工知能が東大・京大・慶応大学などなどの名だたる医学部を受験し、80％以上の確率で合格しました。理系の大学の数学の偏差値は76.と内科学会誌に書いてあります。内科医のテーマは3つ。1：人間の医師と人工知能の医師との医工連携 2：キャリア形成 3：高齢化社会と地域医療の3つ、と内科学会誌に書いてあります。小生が今、読み終えた人工知能の本、人工知能は自ら学び、思考し、脳細胞・ニューロンを持ち、ニューロンを伸ばしている、と書いてあります。つい3週間前までは、小生は、人工知能は人間が情報を与えて働くと思っていました。とんでもない。人工知能は60年も前からのこの地球上の0.1％の頭脳が研究していた。60年前のコンピューターは容量が小さくて人工知能が実現しなかった、と書いてあります。ここ4-5年です。人工知能の話が浮上してきたのは。人工知能が人間の医師にかわる、と書いてあります。内科学会誌に、人間の医師に残された仕事を考察する、と書いてあります。小生が読んだ、人工知能の本に、2015年に人工知能学会の全国大会に有料参加者が昨年より100人多い約1100人になった。と書いてあります。講演会場は聴講者が入り切らないという。
この活況もブームのはじまりに過ぎない。2016年の大会は何と有料参加者は500人も増え、1600人に達した、と書いてあります。テレビも含むメディアでの扱いも増え、国や企業が投じる研究予算は急増の一途である、と書いてあります。人工知能は一部の研究者や技術者だけのものではなくなったことを確認し、一般のビジネスperonの方々にこそ、この人工知能が与えるインパクトを伝えたい、と書いてあります。
人間の医師が、タバコやめろ、酒やめろというと患者は腹がたつだろう。しかし、人工知能にアンドロイドで若いきれいな女医さんで髪を伸ばし、化粧して、色白で、にこっと笑って、タバコやめてね、お酒やめてね、と言ったらどうだろう？やめるだろう。
医療は利潤を追求してはいけないので、銀行は金をかさない。だから、悪いことをしないと医療機関、薬局がつぶれる。小生は今、給料なし。クリニックの看板を書き直すのに30万円、急な支出がでて、分割にして欲しいと言ったら、無理と断られた。一機に30万円引き落とされた。小生は現在、年金を2ｶ月に1回7万5000円、企業年金を10年間だけ、半年に1回、４万円もらっている。それと、30歳からバイトがはじめられて、明治安田生命の貯蓄型の生命保険に先輩から勧められて入っておいた、その積み立てておいた、お金が60歳から、1年に1回、2月に120万円おり、税金を引かれて、110万円位、これで、生活している。
サンジェルマンで食パン半ぎん買うと、パンのミミを4枚無料でくれる。パンのミミは雑穀で玄米も入っていて体にいい。朝食はこれ。1週間160円でも1枚余る。昼は朝4：30に自宅を出て、途中でコンビニにより、おにぎりとヨーグルト：1コイン。昼、銀行に行った帰りにオリジンで売れ残りのサラダがあると160円。まだ賞味期限がある：少し贅沢。あとは夕食におそばかなにか750円。開業前までは、自分のベッドに体を横たえることも許されなかったが、今は自分のベッドで2-3時間だが体を横たえられる。賃貸マンションで自由はきかないが、雨・風しのげて、勉強する机があれば、それで十分と思っている。いい事、正しい事をすると、このような生活。今、患者から神様と言われ、保険証がなくなっても、自費でも先生のところには通いたいと言ってくれる。先日はニュージランドから糖尿病の予約をとりたいと、患者が来ました。奥さんは日本人ではありません。日本語は大丈夫と言っていましたが、たどたどしい。外国は医療は自費当たり前です。本当に幸せである。人はお金を持てば持つはど、心は貧しくなり心が、飢えることを知らない。正直に、まっすぐに、診療に全身全霊で身を投じていて、本当によかった。
銀行の皆さん、医療は金もうけをしてはいけないのです：利潤を追求してはいけないのです。これから国民皆保険制度がなくなります。ご自分も医療を受けたいでしょ？お金を貸してあげて下さい。病院・クリニック・薬局に。これから薬は出してはいけない方向に向かっていきます。それどころか、iPS細胞が臓器まで作りあげてしまっている。いづれ、薬は売れず、薬局はバタバタ倒産します。製薬会社も倒産します。医師の開業の立ち上げに携わる皆さん、医師から多額のお金を奪い取ろうとしないで下さい。談合はやめてください。医療機器メーカー・電子カルテの会社の皆さん、医師をだまして、多額のお金を医師からむさぼり取るのはやめて下さい。小生の様に看板代金30万円至急な支出がでたため、給料なしの医師もいることを心にとめて下さい。医師は人の命を預かります。医師と共に仕事をするということは、貴社も人の命を預かると自覚して下さい。それが出来ないなら、医療からいっさい手を引くことです。医師の言うことに耳を傾けて下さい。できないなら、IT、AIの仕事をして、正々堂々と利潤追求することです。これから、AIの仕事、儲かります。小生、あと返済が6.5年あります。完済したら、あとはもう、ご奉仕で人格者だけ、命を救ってあげようと思う。無料はいけない。ありがたみがわからない。でも、人格者なら無料でもありがたみがわかる。
検査センターに出す採決の血糖値と院内で至急で検査する血糖値の検査代500円は両方は保険通りません。大学ではその日の血糖値をみずして、血糖降下薬・インスリン・GLP-受容体作動薬の処方はするな、と教育されました。院内で施行する至急の血糖値の検査代500円は自腹を切っています。100人で5万円です。自己血糖値測定の機器1個1万5000円は患者から請求しません。針のペン1500円、患者から請求しません。注射打ちの患者の血糖値測定のための針とセンサーは指導料でまかなえと、支払い基金は言いますが、失敗すれば2-3箱もっていきますが、失敗した分は自腹を切っています。日曜日しか来れない、血糖値500-600の患者にインスリンを導入するのに、実日数が3日あっても3回は血糖値の検査代は保険通りません。2回までです。大学病院では血糖値400にインスリン導入は10-14日入院でターゲスを施行してインスリン導入です。日曜しか来れない患者、10-14日休んだら、有給休暇がなくなります。月2回だけの血糖値の検査で500-600にインスリン導入です。
本当にこわいです。これなら、保険がなくなって、自費で血糖値の検査、月4回施行して、インスリン導入したいです。本来医療というものは高額なものです。外国ではそれが当たり前です。
小生、ボストンのジョスリン糖尿病センターに留学していたとき、教授の外来につきました。エジプトから糖尿病の患者が受診していて、Drがいつ、帰るのか、と帰りの飛行機のチャーター便の話をしていました。エジプトからの患者は3週間後と答えていました。ジョスリン糖尿病センターでは、3週間で、医師、看護師、薬剤師、栄養士、運動療法士・・・・が一団となって、その患者に3週間で、インスリンの打ち方、内服薬の説明、低血糖対策、シックデイ対策、食事指導、運動指導・・・・などすべて教えて、1年分の薬を買わせて、1年後再診です。1回診察代400-500万円、薬代600-500万円、払うのです。外国は医療を受けるのはこんなものです。
人間満ち足りることを知りましょう。70-80歳で、脚・腰が痛いのは当たり前です。どの家電が70-80年もちますか？冷蔵庫・洗濯機・・・もって10年でしょう。腰が痛ければ、腹筋を鍛えるのです。何もプロなみにしなくていいのです。テレビをみるとき椅子に座るでしょう。背筋を伸ばし、腹に力を入れて腹筋で腹を引き締める。これで、十分腹筋は鍛えられます。ついでに、両膝をくっつけて保つと大腿2頭筋・4頭筋が鍛えられます。お金かかりません。小生は開業以来、朝2時に起き、お風呂に入り、パンのミミを食べた後、洗濯機を回しながら、まず、ラジオ体操で体をほぐし、スクワット100回、畳の部屋で寝転がり、片脚ずつ、20秒上げ、両脚、計200回、その後、腹筋20回、その後、さらに自分で考えた、大腿2頭筋・4頭筋を鍛える体操をし、ヨガの呼吸法をしながら、全身のストレッチし終わると30分。洗濯物が出来上がるので部屋ほし。ちょうど朝4：30。自宅をでます。これを、もう4年、1日もかかさずやります。
今の内科学会誌の内容、iPS細胞、人工知能、遺伝子、遺伝子コードだらけ。まるで、次元の違う雑誌の様。すべての疾患は小生が思っていた通り、遺伝子の突然変異です。難治な急性白血病もです。
すべての疾患の発症に多くの遺伝子が関与する。癌幹細胞（癌細胞のあかちゃん）：自己複製をもたない正常細胞が癌幹細胞に変化する過程は、癌幹細胞へのリプログラミングとみなすことができる。すなわち、複数の遺伝子変異が、各組織細胞に集積することにより、成立した幹細胞は異なる組織から作成したiPS細胞が同じ性質をもつ様に、臓器の枠組みを超えた共通の細胞生物学的特性を数多く有する、と内科学会誌に書いてある。現在、遺伝子組み換えの薬が多く出ている。人は遺伝子を操作できている。寿命遺伝子が存在することも証明済である。寿命遺伝子を長くすれば、人は死なない。発癌遺伝子が発現しないように操作して、発癌抑制遺伝子だけ働くように操作すれば、癌になる人もいなくなる。オプジーボもキイトルーダも必要ない。
中庸がいい。極めてはいけない。満ちたりることを学ばないといけない。人は欲が深い。
新約聖書の一番うしろ、「ヨハネの黙示録」に、今起きていること、これから起きることが書いてある。2000年以上前にわかっていた。中学・高校生のときは「ヨハネの黙示録」が、全くわからなかった。ヨハネの黙示録は新約聖書の中で最も難解。今はよーくわかって面白い。聖書はこの地球上で最も読まれている、ベストセラー、どこでも手に入る。読んでみて頂きたい。
2017年（Ｈ29）3月10日
小生は小池百合子が座右の銘としている「失敗の本質」（これは超難解なので「超 入門 失敗の本質」を読んでいる。この本に「問題への使命感」「危機感」「覚悟の強さ」が問題解決力を強く支える、と書いてある。「誰かが厳しい立場で成果を確認し、言いいにくい事実を伝えなければ、真の問題解決には至らない。
直面する問題への覚悟の強さとともに、都合の悪いことをオブラートに包むような安易な居心地の良さを打破する大切さ！」と書いてある。「居心地の良さ」とは正反対の、成果を獲得するための緊張感、使命感、危機感を維持できる「不均衡を生み出す組織が生き残る。指揮をとる人間には「見たくない問題を解決する覚悟の強さ」が、何より要求される。と書いてある。
なぜ、「日本的思考」は変化に対応できなのか？も書いてある。なぜ、日本ではイノベーション（新しい指標）が生まれないのか？も書いてある。なぜ、スティーブ・ジョブズがアップルの会長職以外を解任されたか？も書いてある。なぜ、ビル・ゲイツが成功したか？も書いてある。
なぜ、日本人は危機的状況に弱いのか？も書いてある。なぜ、東芝が経営破綻したのか、あの、日本独自の半導体をアメリカにとられるのか？も書いてある。なぜ、日本の企業がダメなのか？も書いてある。
なぜ、アメリカの企業が成功するのか？も書いてある。何故、日本が「型の伝承」を優先してしまうのか？
も書いてある。なぜ、女性のリーダーが出ないとダメなのか？も書いてある。
2017年（Ｈ29）3月11日
＜注意＞
１．保険証を持参されない方へ
すべて自費となり、後日、保険証を持参されても返金できません。
２．仕事を始められた方へ
就職確定日が、国民健康保険証の失効日となり、今まで使われていた国民健康保険証は使えません。
新しい就職先の社会保険証をご持参下さい。持参されない場合は、すべて自費となり、
後日社会保険証を持参されても返金できません。
３．仕事を辞められる方へ
仕事を退職した日が、社会保険証の失効日となり
その社会保険証は使えません。すぐに区役所・市役所へ行って、国民保険証を発行してもらい、国民健康保険証をご持参ください。
国民健康保険証を持参されない場合は、すべて自費となり、後日国民健康保険証を持参されても返金できません。
４．職場が変わり、新しい職場に再就職された方へ
仕事を退職した日が、社会保険証の失効日となり、その社会保険証は使えません。
すぐにその社会保険証はもとの職場に返還してください。
新しい職場の社会保険証の資格取得日からは、新しい社会保険証をご持参ください。
以前の職場の社会保険証は、有効期間が残っていても使えません。新しい職場では新しい保険証はすぐにはくれないかもしれないので催促してください。
新しい職場の社会保険証を持参されなければ、全てが自費となり、後日新しい社会保険証を持参されても返金できません。
新しい職場が決まったら必ず新しい社会保険証の資格取得日を確認してください。その資格取得日からが新しい社会保険証の有効期間となります。
※来院の際はお釣りのいらないようなるべく（1万円札ではなく）千円札と小銭のご用意にご協力ください
以上あらかじめご了承ください。