どのようなものが子宮頸がんを引き起こしますか？
子宮頸がんのほぼ全症例は、発がん性すなわち高リスク型ヒトパピローマウイルス（human papillomavirus：HPV）感染により引き起こされます。高リスク型HPVは約12種類存在します。こうした性感染性ウイルスによる感染は、肛門がんのほとんど、多くの膣がん、外陰がん、および陰茎がん、ならびに一部の中咽頭がんも引き起こします。
HPV感染はほとんどの女性に起こることですが、大部分の感染は免疫系により1～2年以内に抑制され、がんを引き起こしません。こうした一過性感染は、子宮頸部細胞に一過性の変化を引き起こすことがあります。高リスク型HPV による子宮頸部感染が持続すると、細胞が変化し、最終的にはより高度の前がん病変になる可能性があります。未治療の前がん病変は、がんに進行する可能性があります。高リスク型HPVの持続感染ががんを引き起こすには、10～20年以上要する可能性があります。
子宮頸がん検診とは何ですか？
子宮頸がん検診は女性の日常の健康管理に不可欠な事柄で、子宮頸部の前がん病変および早期子宮頸がんなど子宮頸部の異常細胞を検出する方法です。前がん病変と早期子宮頸がんのいずれも非常に予後良好に治療することができます。子宮頸がんの定期検診は毎年新規診断される子宮頸がん症例数と それによる死亡者数の両者を大幅に減少させることが示されています。
子宮頸がん検診には、細胞学的検査であるパップテストもしくはパップスメア（子宮頸部細胞診）ならびにHPV検査という2種類の検査方法があります。パップテストによる検診の主な目的は、未治療だとがんになる可能性がある異常細胞の検出です。パップテストは、感染および炎症などの非がん性疾患を検出することもできます。また、がん細胞を検出することもできます。しかし、通常の被検診者で、パップテストはがん化する前の異常細胞の大部分を検出します。
HPV検査は子宮頸部細胞内の高リスク型HPVの検出に使用されます。時に細胞異常が明らかになる前でさえも、HPV検査は細胞異常を引き起こすHPV感染を検出することができます。数種類の異なるHPV検査が検診の検査方法として承認されています。大部分の検査は高リスク型HPVのDNAを検出します、ただし1種類の検査のみは高リスク型HPVのRNAを検出します。一部の検査はあらゆる高リスク型HPVを検出しますが、現存している特定の型を同定しません。他の検査は、大部分のHPV関連がんを引き起こすHPV16型および18型の2種類による感染を特異的に検出します。
子宮頸がん検診はどのようにして実施されますか？
子宮頸がん検診は、医院、診療所、または一般病院で実施され、内診の間に実施されることが多いです。
女性が診察台で横になっている間に、医療従事者は膣鏡という器具を膣内に挿入して、頭側の膣壁と子宮頸部が見えるように膣を広げます。こうすることで、医療従事者は子宮頸部細胞の検体を採取することができます。子宮頸部細胞は木製もしくはプラスチック製のヘラならびに／または子宮頸部細胞診ブラシで採取され、次に以下の2種類の内の1種類の子宮頸部細胞診判定法のために準備されます。従来のパップテストでは、検体（塗抹検体）を顕微鏡用のスライドガラス上に塗抹し、固定剤を加えます。自動化液状化検体細胞診では、ブラシまたは他の器具を使用して採取された子宮頸部細胞を細胞保存液入りバイアル内に入れます。次にスライドガラスまたはバイアルを臨床検査機関に送ります。
米国では、自動化液状化検体細胞診は従来のパップテストにほぼとって代わっています。自動化液状化検体細胞診の利点の1つは、同一の細胞検体を用いて高リスク型HPVの検査も実施できること、すなわち、「パップテストとHPV検査の同時検査」が実施できることです。また、自動化液状化検体細胞診は検体不良の確率を下げるとされます。しかし、従来のパップテストおよび自動化液状化検体細胞診では、細胞異常の検出能力は大差ないとされます。
いつ女性は子宮頸がん検診を受け始めるべきですか、またどのくらいの頻度で受けるべきですか？
女性は主治医と子宮頸がん検診の開始時期およびその受診頻度に関して相談すべきです。2012年3月、最新の子宮頸がん検診ガイドラインが米国予防医療特別専門委員会により、また、米国がん協会、米国コルポスコピー・子宮頸部病理学会、および米国臨床病理学会により共同で発表されました。これらのガイドラインは女性が21歳に最初のパップテストを受診するよう推奨しています。以前のガイドラインは女性が性交開始から3年後に最初のパップテストを受けるよう推奨しましたが、現在は21歳まで待つよう推奨されています。その理由は、思春期女性は子宮頸がんのリスクが非常に低く、子宮頸部細胞異常が自然消失する可能性が高いためです。
最新のガイドラインによると、21～29歳の女性は3年ごとにパップテストを受診すべきです。その後、30～65歳の女性は5 年ごとにパップテストおよびHPV検査の同時検査を、または、3年ごとにパップテストのみを受診すべきです。
特定のリスク因子を有する女性はより高頻度で受診する、または、66歳以上になっても受診を続ける必要があるかもしれないとガイドラインは記載しています。こうしたリスク因子には、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus：HIV）感染、免疫不全、出生前ジエチルスチルベストロール（女性ホルモン薬）曝露、ならびに子宮頸部の前がん病変もしくは子宮頸がんの治療歴が含まれます。
子宮摘出術（子宮体部および頸部切除手術）歴がある女性は子宮頸がん検診を受ける必要がありません。ただし、子宮頸部の前がん病変もしくは子宮頸がんの治療を目的とする子宮摘出術が実施された場合を除きます。
パップテストとHPV検査の同時検査の利益はどのようなものですか？
30歳以上の女性に対して、パップテストとHPV検査の同時検査はパップテストのみと比較して、異常を見逃す可能性が低くなります（すなわち偽陰性率が低い）。その結果、HPV検査陰性およびパップテスト正常の女性は重篤な異常が今後数年の間に発生するリスクが非常に低くなります。実際、パップテストおよびHPV検査の同時検査実施時に、検査間隔が5年に延長することで、自然消失する可能性があるHPV感染の検出も減少する一方、細胞異常をその治療期間内に余裕を持って検出できることができることが分かっています。
HPV検査をパップテストに追加することで、子宮頸部腺がん（子宮頸部の腺細胞のがん）を含む腺細胞異常の検出が向上する可能性もあります。腺細胞は、子宮頸管（子宮頸部中央の通過口）内や子宮内膜内に存在する粘液産生細胞です。子宮頸部の腺細胞異常および子宮頸部腺がんは扁平上皮細胞異常および扁平上皮がんと比較して頻度がはるかに低いです。パップテストにおける腺がんおよび腺細胞異常の検出率は扁平上皮細胞異常および扁平上皮がんの検出率と比較して低いといういくつかの科学的根拠があります。
HPV検査のみを使用した子宮頸がん検診はありえますか？
2014年4月24日、米国食品医薬品局（FDA）はあるHPV-DNA検査（コバスHPVテスト、Roche Molecular Systems, Inc.）の使用を25歳以上の女性を対象とする単独使用の一次検査法として承認しました。この検査法はHPV16型と18型のそれぞれを検出し、さらに12種類の高リスク型HPVに関する蓄積結果を示します。
この新規承認はATHENA試験（47,000人を超える女性が参加した臨床試験）由来の長期観察結果に基づいたものです。ATHENA試験で使用されたコバスHPVテストの結果から子宮頸部高度細胞異常の発症リスクを有する女性の特定においてパップテストよりも優れていることが示されました。
HPV検査を使用してより確実に将来の子宮頸がんリスクを判定できることは100万人を超える女性を対象とするコホート研究によっても示されています。このコホート研究は3年後に、HPV検査結果が陰性の女性は子宮頸がん発症リスクが著しく低く、さらには、パップテスト結果が陰性の女性のうち約半数がすでに子宮頸がん発症リスクが低いことが示されました。
一次HPV検査は現在のところ現行の医療従事者向け子宮頸がん検診ガイドラインには取り入れられていません。医療従事者団体は暫定ガイドライン文書を作成しており、一部の実地医療現場で一次HPV検査が取り入れられる可能性があります。
子宮頸がん検診の結果はどのように伝えられますか？
医師は患者にパップテストの結果を「異常なし」または「異常あり」とだけ伝えることがあります。同様に、HPV検査結果は「陽性（患者の子宮頸部細胞が高リスク型HPVに感染していることを示します）」または「陰性（高リスク型HPV が認められないことを示します）」のいずれかです。女性は主治医にパップテストとHPV検査の結果、ならびにこれらの結果の意味に関する具体的な情報を求めることを望むことがあります。
米国内の大部分の臨床検査機関はベセスダシステムという標準規約セットを使用して、パップテストの結果を報告します。ベセスダシステムでは、細胞異常が認められない検体は「上皮内病変陰性または悪性腫瘍陰性」と報告されます。パップテストの結果が陰性であるという報告のうち、一般的な感染症または炎症など何らかの良性（非腫瘍性）所見の記載に気づくことがあります。パップテストの結果から、検体が検査要件を満たすか否かが示されることもあります。
ベセスダシステムは扁平上皮細胞と腺細胞の異常を分けて検討します。扁平上皮細胞異常は以下の種類に分類され、最軽度から最高度に及びます。
異型扁平上皮細胞（atypical squamous cells：ASC）はパップテストで最も頻度が高い異常所見です。ベセスダシステムでは、この細胞をASC-USとASC-Hの2種類に分類します。
- ASC-US：重症度分類不明な異型扁平上皮細胞。扁平上皮細胞は完全に正常には見えませんが、医師はこの細胞の変化の意義に関して明確に判定できません。こうした変化はHPV感染に関連する可能性がありますが、他の要因によって引き起こされる可能性もあります。
- ASC-H：高度扁平上皮内病変を除外できない異型扁平上皮細胞。扁平上皮細胞は正常には見えませんが、医師はこの細胞の変化の重症度に関して明確に判定できません。ASC-H病変はASC-US病変と比較して、前がん病変リスクが高くなる可能性があります。
軽度扁平上皮内病変（Low-grade squamous intraepithelial lesion：LSIL）は、HPV感染により引き起こされる軽度異常とされます。軽度とは細胞の大きさと形状に早期の変化が認められることを意味します。上皮とは子宮頸部の表面を形成する細胞層を示します。拡大鏡を用いて異常部位から細胞を採取し検査すると（生検という方法によると）、LSILは通常、軽度異形成もしくは子宮頸部上皮内腫瘍（cervical intraepithelial neoplasia）グレード1（CIN-1）に分類される軽度の細胞変化が認められます。
高度扁平上皮内病変（High-grade squamous intraepithelial lesions：HSIL）は、未治療のままではがんに進行する可能性がより高い、より高度の細胞異常です。高度とは異常（前がん）細胞の大きさと形状がより明らかに変化し、その細胞の外見が正常細胞とは著しく異なることを意味します。拡大鏡を用いて検査すると、HSIL細胞は、中等度もしくは高度異形成すなわち（重症度増加順に）CIN-2、CIN-2/3、もしくはCIN-3に分類されるより広範な変化が頻繁に認められます。拡大鏡を用いてHSILを検査すると、上皮内がん（carcinoma in situ：CIS、CIN-3に含まれることが多い）が認められることもあります。
扁平上皮がんが子宮頸がんです。この異常な扁平上皮細胞は子宮頸部により深く浸潤、または、他の組織や器官の中にも浸潤しています。米国内の集団のように適切な検診を受けている集団では、では、子宮頸がん検診中でのがん発見は非常にまれです。
腺細胞異常は、子宮頸部の腺組織内に生じる異常変化です。これらの異常は以下の種類に分類されます。
異常腺細胞（Atypical glandular cells：AGC）：腺細胞は正常には見えませんが、医師はこの細胞の変化の意義に関して明確に判定できません。
子宮頸管内上皮内腺がん（adenocarcinoma in situ：AIS）：高度異常細胞は認められますが、子宮頸部の腺組織を越えて拡がっていません。
腺がんは子宮頸管自体のがんだけでなく、一部の症例における子宮内膜がん、子宮外がん, および他のがんを含みます。
子宮頸がん検診で異常な所見が認められると、どのような追跡検査が実施されますか？
パップテストとHPV検査の同時検査を受けた女性に対して：
女性のパップテストの結果が正常かつ高リスク型HPV群を検出するHPV検査で陽性であることが分かると、医師は通常、HPV感染が持続しているか、また追跡検査がさらに必要となる細胞変化が発生しているかどうかを調べるために検診をその女性に1年のうちに再度受けるよう促します。また、女性が子宮頸がんの大部分を引き起こすHPV16型および18型の2種類を特異的に検出する他のHPV検査を受けることがあります。
上記のHPV2種類のいずれかが認められる女性は通常、コルポスコピーによる追跡検査を受けることになります。コルポスコピーは拡大鏡によく似た機器（コルポスコープ）を使用して、膣と子宮頸部を調べます。コルポスコピー実施中に、医師は膣鏡を膣内に挿入して膣を広げ、さらに酢酸溶液を子宮頸部に塗布することがあります（異常部位が白色調に変化します）。次にコルポスコープ（体外に設置します）を使用して、子宮頸部を調べます。医師はコルポスコピーの実施時に、通常顕微鏡検査用に異常部位から細胞や組織を採取することになります（これが生検という方法です）。
女性のパップテストの結果が異常かつHPV検査陰性（正常）であることが分かると、追跡検査はパップテストの結果によって決まります。パップテストの結果がASC-USの場合、医師は通常その女性に3～5年のうちに検診を再度受けるよう促します。その結果がLSILの場合、医師は女性にコルポスコピーを勧めたり、1年のうちに検診を再度受けるよう促したりすることがあります。
女性のパップテストの結果が異常かつ高リスク型HPV群を検出するHPV検査で陽性であることが分かると、医師は通常コルポスコピーを使用する追跡検査を受けるよう女性に促します。
パップテストのみを受けた女性に対して：
パップテストのみを受けた女性の結果がASC-USであることが分かると、医師はその検体を高リスク型HPV検査にかけたり、追跡検査がさらに必要かどうかを確定するためにパップテストを再度行ったりすることがあります。多くの場合、特に高リスク型HPV感染の証拠が認められない場合、子宮頸部におけるASC-US細胞変化は無治療でも消失します。医師は
他の全てのパップテストの異常結果に対する追跡検査は通常コルポスコピーを含むことになります。
HPV検査のみを受けた女性に対して：
HPV検査のみを受けている女性はHPV16型または18型陽性と判定されると、FDAによる指針に従い、コルポスコピーを受けることになります。16 型および18型陰性ですが他の12 種類の高リスク型HPVの1種類でも陽性を示す女性は、コルポスコピーが必要かどうかを確定するためにパップテストを受けることになります。
子宮頸部の異常をどのようにして治療しますか？
子宮頸部の異常部位細胞の生検結果からその細胞にCIN-2以上の高度異常が認められると、女性の年齢、妊娠の有無、および将来の妊孕性に対する懸念に応じて、さらなる治療が恐らく必要になります。無治療の場合、こうした細胞はがん化することがあります。治療選択肢は以下に示す通りです。
- ループ型電気メス切除術（loop electrosurgical excision procedure：LEEP）：細いループ状のワイヤーを流れる電流がメスの役割を果たし、組織を切除します
- 凍結手術：異常組織を凍結させることで死滅させます
- レーザー治療：細いビームを集中的に使用して、異常細胞を死滅させ、または切除します
- 円錐切除術：メス、レーザー、またはLEEPを使用して、組織片を円錐状に切除します
検診ガイドラインは、CIN-2以上の高度異常に対する治療を受けた女性は少なくとも20年は、65歳を過ぎても検診を受け続けるよう呼びかけます。
HPVワクチン被接種女性はそれでも子宮頸がん検診を受ける必要がありますか？
必要です。現行のHPVワクチンは子宮頸がんを引き起こす型全てに対する防御効果を示さないため、被接種女性が子宮頸がん検診を定期的に受け続けることは重要です。
子宮頸がん検診の限界はどのようなものですか？
子宮頸がん検診における検査法は非常に効果的とはいえ、完全に正確ではありません。患者は時に、細胞は実際正常なのにもかかわらず、異常細胞が認められる（偽陽性）と告げられる、または、細胞は正常であると告げられても実際は検出されなかった異常が存在する可能性（偽陰性）があります。
子宮頸がん検診にはもう1つの限界がありますが、それはHPV感染の特性に起因します。大部分のHPV感染は一過性で子宮頸部細胞に一過性の変化しか引き起こさないため、頻繁過ぎる子宮頸がん検診はがんを決して引き起こさないHPV感染または子宮頸部細胞の変化を検出する可能性があります。自然消失する細胞異常の治療は無用な精神的ストレスを引き起こす可能性があります。また、追跡検査および治療は不快で、LEEPおよび円錐切除術などの一部の子宮頸部組織切除術は子宮頸部の機能を低下させ、切除された組織の量に応じて妊孕性に影響を及ぼしたりわずかとはいえ早産率を上昇させたりする可能性があります。
2012年に発表されたガイドラインにおける検診間隔の設定は、がんに進行することはない細胞異常の治療により生じる悪影響を最小限に抑え、また前がん病変またはがんの診断および治療を遅らせる偽陰性結果も抑えることを意図されています。こうした間隔設定により、HPV 感染または異常細胞を1回の検診で見落としても、異常細胞を次の検診で検出し、まだ無事に治療できる可能性が高くなります。
主要参考文献
- Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: A population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncology 2011; 12(7):663-672. [PubMed Abstract]
- Moyer VA, on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Cervical Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Annals of Internal Medicine 2012; 156(12):880-891. [PubMed Abstract]
- Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2012; 62(3):147-172. [PubMed Abstract]
- Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370(9590):890-907. [PubMed Abstract]
- Schiffman M, Wentzensen N, Wacholder S, et al. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer. Journal of the National Cancer Institute 2011; 103(5):368-383. [PubMed Abstract]
- Wheeler CM. Natural history of human papillomavirus infections, cytologic and histologic abnormalities, and cancer. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America2008; 35(4):519-536; vii. [PubMed Abstract]