自閉症などの発達障害や統合失調症などの精神疾患の研究は、その発症要因や治療法の確立に向けて遺伝子や分子レベルで研究が進められ、微小管骨格や中心体関連のタンパク質の異常が精神疾患の発症に関与することが報告されているが、神経細胞の移動と精神疾患の発症の分子メカニズムの関連は良く分かっていなかった。
これまで東京薬科大学生命科学部の福田敏史講師、柳茂教授らの研究グループは、精神疾患関連タンパク質「DISC1」に結合する新規タンパク質「CAMDI」を発見していたが、その後の別の研究グループより、CAMD1遺伝子が重篤な精神疾患のリスク遺伝子である可能性が報告されるなど、CAMDIの異常が精神疾患様行動に関与する可能性が示唆されていた。
研究グループは今回、CAMDI遺伝子の欠損マウスを作成し、解析を行ったところ、同マウスでも発達障害の原因の1つと考えられている大脳皮質の神経細胞移動の遅延を観察したほか、行動観察からも、多動や繰り返し行動、新規環境への適応不全のほか、社会性の欠如などの典型的な自閉症様行動が確認されたという。また、CAMD1が脱アセチル化酵素の一種である「HDAC6」の酵素活性を制御していることを発見。CAMDIの欠損がHDAC6の過剰な活性を引き起こし、結果として、神経細胞の移動を調節する中心体が未成熟となり、神経細胞移動の遅延を引き起こすことが分かったという。
そこでさらなる研究として、HDAC6を特異的に阻害する薬剤を、大脳皮質神経細胞の移動が行われる胎生期に投与したところ、神経細胞の移動が正常に戻り、多動や繰り返し行動、新規環境への適応能力の回復などが確認されたという。
研究グループは、HDAC6の酵素活性を阻害する薬剤の中には、すでに「皮膚T細胞性リンパ腫」の治療薬として認可されている「SAHA(別名:ポリノスタット)」があり、適応を変えるドラッグ・リポジショニングを行うことで、精神疾患の治療薬として使用できる可能性があると指摘。今後、SAHAの応用を見据えて投与時期などの検討を進めることで、新たな治療法の確立につながることが期待されると説明している。
なお、今回の研究の詳細はEMBO(欧州分子生物学機構)の公式誌「EMBO Reports」に掲載された。
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今回の研究の模式図。CAMDI遺伝子が欠損することで、HDAC6の活性が異常に亢進し、胎生期に起こる大脳皮質の神経細胞の移動が遅れ、その結果、多動や繰り返し行動、新規環境への適用不全、社会性低下などの自閉症で認められる行動を示すようになるが、胎生期にHDAC6の活性を適正化することで、神経細胞の移動異常が改善され、それに伴い、自閉症様行動が回復することが確認された |
