石原藤樹のブログ（元六号通り診療所所長のブログ）

こんにちは。
六号通り診療所の石原です。

今日は胃カメラの日なので、
カルテの整理をして、
それから今PCに向かっています。

それでは今日の話題です。

今日はこちら。

今年の日本内科学会誌の英語版に掲載された、
所謂子宮頸癌予防ワクチン後の、
神経障害の事例を検証した論文です。

信州大学神経内科の池田修一先生のグループによる報告です。

これは非常に意義のある報告だと思います。
この問題について、
これだけ臨床に即した緻密な患者さんの病態の解析が、
成されたことはないと思うからです。

池田先生は僕の先輩ですが、
僕が研修医の時に既に助手（もしくは講師）の役職にあり、
神経内科（第三内科）で神経疾患のことを相談する時には、
池田先生にお聞きするのが一番、
という定評がありました。

この論文もさすがに池田先生の教室だな、という、
非常に緻密で含畜のあるものです。

論文の出る前に中途半端な報道がされたために、
きちんと全文を読まないで、
揶揄するような浅薄な意見をネットなどで垂れ流される方がいるのですが、
是非全文を無料ですので読んで頂きたいと思います。

皆さんご存知のように、
将来的な子宮頸癌の予防のために、
ヒトパピローマウイルスワクチンの接種が、
任意接種としては2010年から、
2013年の4月からは13歳から16歳の女性に対して、
定期接種として開始されたのですが、
その後接種後の副反応、
特に歩行困難となるような下肢の痛みや脱力、
不随意運動など、
通常のワクチンの副反応としては、
極めて稀にしか報告されないような症状が、
複数報告され、
そのために事実上ワクチン接種は現行中断となっています。

その副反応の原因は、
色々と対立する見解もあり、
未だ明らかにはなっていません。

そうした中で今回の文献は、
信州大学の第三内科を、
ヒトパピローマウイルスワクチン接種後の神経症状を訴えて、
2013年の6月から2014年の3月に受診された、
11歳から17歳の患者さん44名の、
検査と診察の結果の報告です。

44例というのはそうした主訴で受診された全員ですが、
実際にはそのうちの4例は、
SLEや麻疹ワクチン関連脳炎などと、
別個に診断の付いている事例のために、
検討からは除外されています。

残りの40例について、
主に交感神経機能にターゲットを置いて、
緻密な検証を行ない、
不明なものは不明として、
現時点での診断名を確定し、
それに応じた治療を行ない、
全例ではありませんが、
その経過も報告しています。

最終的な診断は、
CRPS（複合性局所疼痛症候群）の1型単独が5例、
CRPSの1型に起立性低血圧を合併したものが5例、
CRPSの1型に起立性調節障害を合併したものが5例、
CRPSの1型にPOTS（体位性頻脈症候群）を合併したものが3例、
起立性低血圧のみが3例、
起立性調節障害のみが7例、
POTSのみが1例で、
その他が11例となっています。
その他の11例については、
症候性の頭痛のみであったり、
起立性調節障害の基準に達しない立ちくらみの症状であったり、
原因の特定出来ない関節炎であったりした、
という記載があります。
（CRPSは欧米の診断基準によるものです）

CRPSというのは、
典型的には骨折などの後に、
その外傷や神経の損傷が直接の原因とは、
考え難いような、
慢性の疼痛などの症状が持続するという症候群です。

1型はこのうち明確な神経の損傷がなく、
外傷などから少し時間を置いて発症するもので、
通常想定されるCRPSというのはこちらのことです。

ヒトパピローマウイルスワクチン接種後の、
時間を置いて現れる全身の疼痛などの症状が、
このCRPSではないか、と言うのは、
以前から指摘のあるところです。
ただ、通常想定されるように、
接種部位周辺の症状が出ているのではなく、
全身の疼痛や下肢の筋力低下と歩行困難、
不随意運動、認知機能低下などの精神症状など、
際めて多彩な全身症状が認められているので、
その全てをCRPSで説明するのは、
いささか無理があります。

そこでもう1つ今回クローズアップされているのは、
起立性調節障害（OD）と、
その亜型とも言える、
起立性低血圧（OH）、
そして起立性頻脈症候群（POTS）の関与です。

これらの思春期に多く見られ、
心身相関の要素も強く、
不登校などの要因にもなる病態は、
CRPSとは別箇で原因も不明ですが、
いずれも交感神経機能に異常が生じる、という点では共通で、
その2つの疾患概念の組み合わせによって、
ヒトパピローマウイルスワクチン接種後の多彩な症状が、
部分的には説明可能となるのではないか、
というのがこの論文の最も肝となる部分です。

そして、文献の考察の少なからずの部分が、
このPOTSに割かれているのは、
POTSが自己免疫性自律神経障害と類縁性のある疾患であり、
海外でもヒトパピローマウイルスワクチン接種後に、
発症したことを示唆する報告があるからです。

それがこちらです。

これはアメリカの事例ですが、
2010年のEur J Neurol誌のレターとして掲載されたものです。
簡単な症例報告に過ぎないものですし、
その時点で世界で初めての報告と記載されていますから、
勿論そうしたリスクが高い、
ということは言えないのです。

上記池田先生のグループの文献においては、
5例の事例の詳細が記載されています。
その3例目の事例をご紹介します。

受診時13歳の女児で、
12歳時に1回目のガーダシルを接種し、
その2週間後に高熱と頭痛が認められています。
この時点では不明熱として診断は付かず、
翌年には3回目のガーダシルが予定通り接種され、
発熱と倦怠感は徐々に改善に向かいましたが、
寝ている時に強い足の震えが始まり、
不眠と不安が増悪します。
その後四肢の痛みと胸部不快感、脱力発作などが持続し、
書字も歩行も困難となりました。
その時点での診断は心因性というもので、
登校は困難な状態となり、
池田先生の元を受診されています。

受診時安静を保てないような両足の痛みを訴えますが、
神経学的な異常所見はなく、
筋力も測定上は正常です。
しかし、歩行は困難で、すぐにふらつき、転倒してしまいます。

皮膚温は足先で低下し、
起立試験で脈拍が急上昇しています。
MIBGシンチにより、
神経節より末梢の、
ノルアドレナリン含有神経の減少が示唆されます。

皮膚温とMIBGシンチの所見は、
CRPSを示唆していて、
立位による脈拍の急上昇はPOTSの所見です。
この事例は両者の診断基準を満たし、
診断はCRPSの1型とPOTSの合併ということになりました。

この事例では、
ビソプロロール（商品名メインテートなど）という、
βブロッカーという交感神経の抑制剤が、
脈拍の上昇を抑制する目的で、
1日2.5ミリグラムで使用され、
ふらつきな歩行障害などの症状は改善し、
4か月後には歩行可能となっています。

学校への復帰はまだ成されていない、
と書かれていますから、
全ての症状が改善したものではないと思いますが、
少なくとも別箇の診断で使用された薬剤が、
有効性を示さず、
詳細な検査と診断の元に、
交感神経系の異常を調節する薬で、
原因不明であった症状が改善したという、
貴重な事例です。

症例5は歩行困難と腹痛、
そして意識消失発作や記銘力障害などの、
認知機能低下を伴った事例ですが、
矢張り診断はCRPSとPOTSの合併と考えられ、
下肢の皮膚温の低下から、
リマスプロストアルファデクス（商品名オパルモンなど）という、
血管拡張作用のある薬剤が使用され、
下肢の脱力などの症状は改善しています。
認知機能低下については記載がなく、
まだ改善には至っていない可能性があります。

このように、
原因不明で心因反応などとされた症状が、
自律神経機能の異常として診断され、
検査所見で著明な兆候をターゲットとして、
治療を行なうことにより、
症状が時にはトータルに、
それでなくとも部分的には改善を認めています。

このことは今回の問題を、
個々の患者さんの症状の改善という観点から見た時、
非常に重要な意義を持つものだと思います。

患者さんを優先し、
原因云々の半ば不毛と思えるような議論を積み重ねることより、
臨床医のするべきことは、
こうした事例の積み重ねしかないように、
個人的には考えます。

今回の文献において著者らは、
症状の原因が本当にワクチン接種によるものなのか、
という病因論については、
それほど踏み込んだ見解を示していません。

ただ、40例の中には、
CRPSと起立性調節障害を合併した事例が13例診断されていて、
思春期の女性に多い兆候として、
単独であれば明確な誘因がなくても説明可能であるけれど、
合併することは臨床的に経験があまりなく、
文献的にも報告はあまりないので、
そのことが今回の現象の1つの特徴ではないか、
という見解は持たれているようです。

特にPOTSに注目しているのは、
この疾患が自己免疫の関与が想定されていて、
メイヨークリニックが2007年に報告した、
152事例の報告によれば、
その9割以上で先行するウイルス感染が確認された、
という記載があるからで
（上記文献に引用されています）、
勿論ワクチンと決め付けることは出来ませんが、
ウイルス感染やワクチン刺激を含めて、
何らかの誘因が存在した可能性が高いということを示唆しています。

またCRPSもPOTSも、
高度の交感神経の異常により、
認知機能低下などの精神症状や、
ヒステリー様の発作や不随意運動も、
遷延した場合には起こすことがあることが報告されていて、
これは今回の複雑な症状群を、
かなり整理出来る概念となる可能性があります。

従って、今後こうした事例がより蓄積され、
適切に診断をされれば、
将来的にはもっと多くのことが、
明らかになる可能性があるのです。

今回の文献を、
疫学的な検討や対照群が設定されていないので、
大したものではないというニュアンスで、
揶揄するようなコメントを読んだのですが、
それは極めて的外れであることが、
お分かり頂けたのではないかと思います。

いい加減に対照群を設定することは、
そう難しいことではないと思います。
過去何年かでPOTSと診断された事例や、
CRPSと診断された事例を、
年齢や条件をマッチした、と称して、
集めて来ればそれで良いからです。

しかし、そうしたいい加減な対照群なら、
取らない方がましです。
いい加減な比較で多いとか少ないとかと言うことは、
今回のような場合には有害である以外の何物でもないからです。

今回の文献の価値は、
個々の事例を自律神経の機能異常の観点から、
詳細に分析し、
それを患者さんの治療と症状の改善に繋げた、
というその部分にあるのです。

敢えて言えば別箇に精度の高い疫学データを取り、
疫学的にこうした事例が、
ワクチン接種で多いか少ないかを検証出来れば、
論文はより質の高いものになり、
よりその病因にも肉薄するものにはなる筈です。

この文献が海外の一流誌ではなく、
微妙な媒体に報告されているのは、
速報性という面もありますが、
そうした疫学的な検討や病因についての検証のないことも、
その要因ではあると思います。

しかし、日本において、
ワクチン接種とその後の有害事象についての、
正確な疫学データは存在していませんし、
自律神経の検査を全ての事例で詳細に行なうことも、
実際には困難であるように思います。
更にはこの問題は一種の政治問題化しているので、
厳密に科学的な結論を出すことは、
既に不可能に近いのではないかと思います。

臨床医学の立場としては、
現在苦しんでいる患者さんの立場に立ち、
1人でも多くの患者さんに適切な診断を行なって、
その治療を積み重ねることが、
何よりも大切なことなのではないかと考えます。

それでは今日はこのくらいで。

今日が皆さんにとっていい日でありますように。

石原がお送りしました。