大腸がんは異なる遺伝子変異を持つ不均一な細胞で構成されている - 九州大

九州大学は2月19日、大腸がんが多様な遺伝子変異を持つ、不均一な細胞集団から構成されることを明らかにしたと発表した。

同成果は九州大学病院別府病院の三森功士 教授と、HPCI 戦略プログラム 分野1「予測する生命科学・医療および創薬基盤」プロジェクトの東京大学医科学研究所の新井田厚司 助教、宮野悟 教授、および大阪大学大学院医学系研究科の森正樹 教授らの研究グループによるもの。2月18日(現地時間)に米国学術誌「PLOS Genetics」に掲載された。

大腸がんは1つの正常な大腸粘膜細胞が遺伝子変異を蓄積しながら進化し、異常増殖することで発生すると考えられている。この遺伝子変異の組み合わせは患者ごとに異なり、さらに同じ患者のがんの中でも異なる遺伝子変異の組み合わせを持つ細胞が1つのがんを構成していることが知られ、腫瘍内不均一性と呼ばれている。

ある抗がん剤が効く細胞が腫瘍の大部分を占めているときは抗がん剤が有効となるが、その抗がん剤への耐性を引き起こす遺伝子変異を持つ細胞が存在すると、耐性細胞が増えることでがんは再発してしまう。これまで、多くの大腸がんに関わる遺伝子変異が同定されてきたが、実際にどのように遺伝子変異が蓄積されながらがんが進化するか、また大腸がんにどのような腫瘍内不均一性が存在するかは明らかとなっていなかった。

がんの進化や不均一性を調べる方法として、1つのがんから複数の部位を採取し解析する方法がある。今回の研究では、9症例の大腸がんから5～21カ所、合計75カ所の検体採取を行い、解析した。その結果、大腸がんには一塩基変異、コピー数異常、DNAメチル化などさまざまなタイプの遺伝子変異について高い腫瘍不均一性が存在することがわかった。さらに、進化の前半にみられる遺伝子変異で、加齢と関連する異常が特徴的にみられたことから、がん化につながる遺伝子変異が正常細胞に徐々に刻まれていると考えられるという。

また、スーパーコンピューター「京」によるシミュレーションと、遺伝子変異解析の結果を合わせて考えると、腫瘍内不均一性はがん細胞に有利になるようん遺伝子変異が選択され蓄積するのではなく、がん細胞の生存とは関係のない遺伝子変異の蓄積による「中立進化」によって生み出されていると推測された。

今回の研究により、スーパーコンピューターを用いてがんの不均一性が生まれるメカニズムを理解することが可能となったため、がんの多様化を阻害する治療方法や不均一性を持つ細胞集団に効果的な治療戦略を考える重要な基板となることが期待される。

1つの腫瘍の複数部位を解析した結果得られた腫瘍内不均一性データとそこから推測されたがんの進化系統樹