ある「DNA合成」スタートアップの挑戦

サンフランシスコにあるTwist Bioscience社（以下、Twist）のオフィスで、同社CEOのエミリー・レプローストは、彼女が常に持ち歩いている2つのものをトートバッグから取り出した。生物学の研究所ならどこにでもあるスタンダードな96ウェル（＝96のくぼみをもつ）プラスチックプレート、そしてTwistが開発した、ほぼ同数のナノウェルを散りばめたシリコンウェハーだ。

「研究室のDNA合成設備を劇的にスケールダウン、合成プロセスを素早く、低コストに」

これがTwistの売り文句だ。レプローストがその技術の説明をしている間、わたしはトランプの束2つ分の大きさのプラスチックプレートや切手サイズのスマートなシリコンウェハーに目をやり、律儀に相槌を打ち続けた。それから彼女は、ウェハーのナノウェルを見るための拡大鏡をわたしに手渡した。それぞれのナノウェルには、さらに小さな100個の孔（あな）があった。

それを見て、ようやく理解できた。96ウェルプレートが、ウェハーひとつに相当するのではない。プレートひとつが、ナノウェルひとつに相当するのだと。数字で示すと、従来のDNA合成装置では、96ウェルプレート1枚で遺伝子を1つ作成することができる。しかしTwistのデヴァイスがあれば、プレートと同じサイズのシリコンウェハーで、1万もの遺伝子をつくることができるのだ。

Twistが開発したウェハー。ひとつのナノウェルに、さらに100のくぼみがある。

では、いったい誰が遺伝子を1万個も注文するのだろうか？　つい最近までは、こうした質問には沈黙するほかなかった。

「当時は孤独でした」と、レプローストは初期の資金調達のころを振り返る。しかしそれから2年後、Twistは少なくともDNA1億文字（遺伝子数万個分に相当する）の販売契約を、バイオスタートアップGinkgo Bioworks（以下、Ginkgo）と締結。遺伝子をイースト菌に組み込みローズオイルやヴァニリンのような香水を製造しているGinkgoは、「Crispr」のような新しい遺伝子編集技術と投資家の関心に支えられた、バイオスタートアップブームの最先端に位置する企業である。

「Twistが〈インテル〉なら、Ginkgoは〈マイクロソフト〉です」。レプローストの言葉は、スタートアップ業界でよく耳にする類のレトリックに聞こえるかもしれない。しかしその言葉は、合成生物学のイノヴェイションを支えるドライヴァーになりたい、というツTwistの明確な野心の表れなのだ。

DNA合成技術によって、生物学者は調べたい遺伝子を文字単位で設計することが可能になった。さまざまな企業がすでに、細胞に含まれるDNAを操作することで、スパイダーシルク、がん治療、生分解性プラスチック、ディーゼル燃料などをつくっている。レプローストは、Twistのテクノロジーはこの“新世界”をドライヴさせる力になりうると考えている。

「生命の暗号」をより手軽に

DNAをつくること、大げさに言えば「生命の暗号」を書くこととは、実際のところは微量の液体をあちこちに移動させる退屈な作業である。DNAは長い分子であり、DNAを書くということは、A・T・C・Gと名づけられた糖分子を正しい順番で、何百回も追加していくことを意味する。

2013年にTwistを共同創業する前、レプローストは10年もの間、この工程をいかにしてスケールアップするかということを、ヒューレット・パッカードからスピンオフした技術研究所のアジレント・テクノロジー社（以下、アジレント）で考えていた。

どんなDNA合成方法にも、2つの基本ステップがある。オリゴヌクレオチド（または単にオリゴ）と呼ばれるDNAの短い断片を作成し、酵素を用いてオリゴ同士をつなぎ合わせる、という作業だ。

この古典的な方法は1980年代から存在するもので、先ほどレプローストが見せてくれた96ウェルプレートを使用する。DNA合成装置はDNAの構成要素をウェルに吐き出していき、各ウェルでオリゴがひとつつくられる（通常、オリゴは100文字程度の長さであるので、96ウェルプレートで約1,000文字の遺伝子をつくることができる）。ウェルは十分に大きいので、大量のDNAを保持することが可能だ。「必要な量の数百万倍だ」と、アジレントにライセンスしたDNA合成システムの開発をサポートしたアラン・ブランチャードは言う。だがこの方法は、高価な薬品を大量に浪費する。

最近、アジレントのような企業はもはや旧式となったウェルプレートよりも、同時に数万のオリゴを作成できる「マイクロアレイ」と呼ばれる方法を選ぶようになった。

マイクロアレイは、顕微鏡で使うスライドサイズのガラス片上でDNAを合成する方法だ。これは多くの種類のオリゴを使うことができるが、各オリゴは極めて少量しか入れられない。大量のDNAを合成するためには、余計なステップが必要になってしまうのだ。このマイクロアレイは、ブランチャードが開発をサポートし、ツイストの共同創業者のひとりであるビル・ペックがアジレントにいた間に完成させた技術である。

レプロースト、ペック、そして3人目の共同創業者ビル・バンニャイは、DNA合成には旧式の方法とマイクロアレイの中間のやり方が必要だと気づいた。Twistのナノウェル内の孔は、「数千本の適切な大きさの試験管」のようなものだといえるかもしれない。多すぎも少なすぎもしない、適度な量のオリゴを得ることができるのだ。

さらにTwistのウェハーは、遺伝子合成の第2段階（オリゴのつなぎ合わせ）を行うために最適化されている。Twistの技術者たちは、微量の液体の移動回数を少なくする方法を理解しているからだ。TwistがもつDNA合成装置は小型自動車ほどの大きさで（写真撮影は許可されなかった）、オリゴひとつを、ナノウェル内部の100個の孔にそれぞれ投入することができるのだ。

96ウェルプレート上でDNAを適切な酵素と結合させるには、ウェルから液体を吸い出す必要があった。マイクロアレイを使えば、オリゴはガラスププレートから放出されるので、酵素を使って集める必要がある。しかしTwistのナノウェルはその巣のようなデザインのおかげで、酵素を加えるだけで、ナノウェル内にあるオリゴすべてと結合させることができる。ステップはすべて、シリコンウェハー上で行われる。

数百の微量のオリゴを移動させる必要がなくなれば、もちろんDNA合成の規模を大幅にスケールアップさせることができる。「少量のDNA処理が大きな手間でした」とブランチャードは言う。「その処理をする必要がなくなれば、大幅なコスト削減につながります」

バイオブームを支える安価な遺伝子

2016年にTwistが開始するベータプログラムでは、DNA合成は1文字当たり10セント、保障納期は10日だ。そのレートは同じくDNA合成を行う注目のスタートアップGen9社の、1文字あたり18セント、納期は20日という条件よりも優れている。

Gen9の創業者にはハーヴァード大学の遺伝学者ジョージ・チャーチのような大物サイエンティストがおり、2013年、レプローストの前の職場であるアジレントは、Gen9に2,100万ドルを投資した。こじつけではあるが、Gen9はアジレントのインクジェット技術を使ってオリゴを作成している。これはレプローストが開発していたものであり、彼女はこのことをこの上なく誇らしく思っている。

しかしTwistにも、Gen9や、GenScriptやBlue Heronといったもっと古いDNA合成企業に遅れをとっている部分がある。合成できるDNAの「長さ」だ。他社は数千からときには数万の文字数のDNAを提供しているが、Twistは、ベータプログラムでは1,800以下のシークエンス（配列）だけを扱うことにした。だが彼らは、今後はより長いシークエンスをつくるつもりだと語っている。

Gen9のR&D部門長のデヴィン・リークは、「DNA作成が合成生物学でいちばん難しい作業なわけではない」と指摘する。DNAを合成すること自体は「化学」だ。しかし、一度できた遺伝子を細胞内で機能させれば、それは「生物学」になる。そして細胞中で遺伝子が機能しない、不思議な理由で中途半端に機能する、といった生物特有の面倒な問題がついて回るようになる。Gen9はDNA合成を最適化する遺伝子設計サーヴィスを提供しているが、確実につくれるという保証はいまだにない。

このことは、Ginkgoなどのバイオスタートアップには、まだまだ大きなリスクがあるということを意味しているのかもしれない。だが、競争によってDNA合成の価格が下がれば（実際にGen9が現在行っているプロモーションは、ツイストの価格と同じ1文字当たり10セントである）、バイオスタートアップがさらに低コストで多くの実験をすることが可能になるだろう。

「わたしたちの技術を使う企業は、お金よりもアイデアをたくさんもっているんです」とレプローストは言う。安価な遺伝子だけでは、バイオスタートアップが抱える問題すべてを解決することはできないだろう。しかし、それが必要であることは間違いないのだ。