成人T細胞白血病リンパ腫（せいじんてぃーさいぼうはっけつびょうりんぱしゅ）

成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ATLL）の原因ウイルスとして、1980年にヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-１）が発見されました。HTLV-１は、C型レトロウイルス（RNAウイルス）に属します。ATLLは、HTLV-１感染から数十年の経過後に、感染リンパ球の遺伝子的な変化の積み重ねによって発症すると考えられています。発症に至る少なくとも初期の過程で、HTLV-１ウイルスタンパク質「Tax」が重要な役割を果たしています。しかしながら、HTLV-１感染がなぜATLLを発症させるのかについて、まだ明確な答えは得られていません。

HTLV-１の感染経路は、“垂直感染”として母乳、胎盤、産道を介して、また“水平感染”として性交、輸血、臓器移植などを介して広がります。成人期以降に水平感染で感染した人からは、ATLLの発症はほとんどみられません。以前は輸血によってHTLV-１に感染した人に、HTLV-１感染細胞が脊髄の神経細胞を傷害することにより発症する、「HTLV-１関連脊髄症（HTLV-Ｉ Associated Myelopathy：HAM）」がみられることがありました。しかし1986年以降、日本赤十字社では献血者の抗HTLV-１抗体検査を実施し、陽性者の血液を使用しなくなったことから、輸血でのHTLV-１感染の可能性はほぼ完全に消失しました。性交による夫婦間感染では、ATLLの発症までの潜伏期間が50〜60年であり、夫婦間感染が成立した後にATLLが発症したという報告はありません。ATLLは垂直感染したHTLV-１キャリア（HTLV- １の症状はないが、ウイルスを体の中に持っている状態の方）から発症するため、発症を減少させるには、垂直感染のほとんどを占める母乳感染を予防することが最も重要です。現在では、鹿児島県や長崎県のようなATLL多発地域では、妊娠中に妊婦の抗HTLV-１抗体検査をできるだけ実施しています。陽性の母親に対して、長崎県では子への断乳、鹿児島県では断乳、または授乳を強く希望する場合には３ヵ月以内の短期授乳を指導しています。

HTLV-１キャリアが40歳以上になると、１年間に1,000人に１人の割合でATLLが発症すると推測され、HTLV-１キャリアのATLLの生涯発症率は３〜５％といわれています。

このように、HTLV-１キャリアのほんの一部がATLLを発症するわけですが、どのようなキャリアがATLLを発症しやすいのかは、現在まで明らかにされていません。

リンパ節腫脹、肝脾腫大、皮膚病変、意識障害、日和見感染症、白血球数の増加、血清LDHやカルシウム値の上昇等のうち、いくつかの症状や異常がみられた場合、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ATLL）を疑い、血清のヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-１）抗体検査を実施します。異常リンパ球を含む白血球増加がみられる場合やリンパ腫病変が存在する場合は、がん細胞の表面抗原を調べることにより、がん細胞が成熟型Ｔ細胞であることを証明します。日常の臨床では、白血病細胞や組織のがん細胞が成熟型Ｔ細胞で、血清抗HTLV-１抗体陽性（HTLV-１の場合は、抗体が陽性であることは、HTLV-１というウイルスを保有していることを意味します）であれば、通常ATLLと診断します。まれに、血清抗HTLV-１抗体陽性でありながらがん細胞中にHTLV-１を含まない、ATLLでない成熟型Ｔ細胞リンパ腫が存在します。そのため臨床像がATLLに合致しない場合には、診断を確実にするために、がん細胞のDNA中に原因ウイルスであるHTLV-１が組み込まれていることを証明します。がん細胞のDNA中にHTLV-１が組み込まれていれば、ATLLであると確定診断されます。

ATLLでは臨床病型分類が提唱され、広く用いられるようになりました（表１、図２）。急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の４病型に分類され、化学療法を含めた治療方針の決定に広く使用されています。しかしこれらの臨床病型は、本質的に差があるものばかりを分けているのではありません。境界領域が存在したり、経過中に自然寛解や急激な悪化がみられ、数日のうちに臨床病型が変わることもあります。臨床症状に乏しい症例においては、経過をみながら治療すべきかどうかを判断する必要があります。

表１　ATLLの臨床病型の診断基準

図２　ATLLの臨床病型別生存曲線

Brit J Haematol, 70; 428. 1991

化学療法は、インターフェロン、ジドブジン併用療法、非ホジキンリンパ腫の標準的治療であるCHOP療法（シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）（表２）にビンデシン、カルボプラチン、カルムスチン、エトポシドを併用したCHOP-V-MMV療法（表３）、10種類の抗がん剤を用いて、４種類ずつ週１回投与するRCM療法（表４）などの成績が報告されています（表５）。治療成績は、完全寛解率が20〜35％、化学療法を開始した日からの生存期間の中央値が３〜８ヵ月です。1978年からスタートした、日本臨床腫瘍研究グループのリンパ腫研究班（JCOG-LSG）の治療成績を表６に示します。完全寛解率は16〜41％、生存期間の中央値は５〜13ヵ月でした。LSG15療法（表７）では、生存期間中央値が13ヵ月、２年生存率が31％（表６、図５）でした。

表２　CHOP 療法の治療スケジュール

図５　LSG15療法による生存曲線

（山田ら. Br J Haematol, 2001）

成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ATLL）に対する、同種造血幹細胞移植の治療成績に関するデータは多くありません。10例のATLL患者さんについての発表では、移植後の再発のない生存期間の中央値は17ヵ月で、ATLLの予後を改善させる可能性があるとされました。急性や慢性のGVHD（移植片対宿主病）の全くみられなかった３例のうち２例の患者さんが再発し、いずれかのGVHDのみられた７例の患者さんからは、１人も再発がみられませんでした。GVHDがみられた患者さんには、ATLLの同種移植後の再発がなかったのです。移植後のGVHDが患者さんを苦しめないようにコントロールできるならば、この力（“GV-ATLL効果”）をうまく利用して、再発を予防することが可能かもしれません。別のアンケート調査では、40例の同種移植を施行したATLL患者さんの、移植後３年の時点の全生存率は45％、無再発生存率33％となっています（図６）。移植後に10例が再発しましたが、そのうち５例で再度寛解が得られています。５例中３例の患者さんが、免疫抑制剤を中止しただけで再寛解が得られています。先ほどの報告と同じように、移植後の免疫効果であるGV-ATLL効果が働いたと考えられます。これらの報告は従来の移植治療の成績でした。

最近はミニ移植の成績が発表され、移植２年後の時点での生存率は33％でした。この報告では、急性GVHDのみられた10例の患者さんの２年時の生存率が50％であるのに対して、急性GVHDのみられなかった５例の患者さんは、全例で早期に再発し、死亡しています。また移植後、末梢血リンパ球中のHTLV-1プロウイルスが検出限界以下になった例が８例みられ、同種造血幹細胞移植によって、原因ウイルスに対する効果も得られることが証明されました。特に、HTLV-1陰性の正常なドナーの方からの移植では、移植後３ヵ月以内に８例中６例の患者さんのHTLV-1プロウイルスが検出限界以下になりました。

図６　同種造血幹細胞移植からの全生存期間

（福島ら. Leukemia, 2005）

最近、リンパ球の体内移動や免疫応答に、ケモカインとケモカイン受容体の相互作用が重要な役割を果たすことが解明されてきました。成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ATLL）細胞は、Ｔリンパ球ががん化したものですが、ほとんど（約90％）のATLL患者さんから分離したATLL細胞は、その表面にケモカイン受容体であるCCR4の発現がみられます。このCCR4を標的とした抗体療法薬として、ヒト化抗CCR4抗体が作成されており、その臨床第Ｉ相試験（治験）が、ATLLの患者さんに対して開始されています。

真菌感染症では、カンジダ症（食道炎や気管支肺炎等）、クリプトコッカス症（肺炎や髄膜炎等）のような疾患がよくみられ、治療としてフルコナゾールやアンホテリシンＢが用いられます。アスペルギルス症（気管支肺炎）に対しては、ミカファンギンやボリコナゾールが用いられます。ニューモシスチス肺炎の治療としては、ST合剤やペンタミジンが用いられます。しかし最近では、ST合剤の予防投与（４錠/日の週２日間もしくは0.5〜１錠/日の連日投与）がなされ、ニューモシスチス肺炎の合併はほとんどみられなくなっています。ウイルス感染症で最も多いものはサイトメガロウイルス感染症（肺炎、網膜炎、消化管感染症）で、ガンシクロビルが使用されます。寄生虫症としては、糞線虫（ふんせんちゅう）症がよく知られ、サイアベンダゾールやアイバメクチンで治療されます。しかし、これらの日和見感染症は免疫能の低下に基づく合併症であり、しばしば再発を繰り返します。

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• 城野昌義．成人T細胞白血病/リンパ腫．最新皮膚科学大系．第13巻「神経腫瘍　間葉系腫瘍」中山書店、279-286、2002.
• 田島和雄、広瀬加緒瑠．わが国におけるHTLV-I感染とATL発生の動向．血液・腫瘍科 38 : 173-180, 1999.
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• 木下研一郎．成人T細胞白血病・リンパ腫．新興医学出版社、2003年．
• 宇都宮與．ATLLの臨床．臨床血液（印刷中）