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• 1. 下畑享良，西澤正豊 新潟大学脳研究所神経内科 非定型脳卒中 筆頭演者は日本脳卒中学会へのCOI自己申告を完了しています 本演題の発表に関し、開示すべきCOIはありません
• 2. 目 的 1. 日本人でもみられる，特殊な原因にもとづく 脳卒中を概説する． 2. １１症例を提示し，その背景疾患を考えて いただいたのち，病態，臨床像，診断，治療 について提示する．
• 3. 問題１．診断は？ 50歳男性， 繰り返す頭痛，緩徐に進行する認知症，発熱なし 髄液；タンパク上昇，細胞数軽度増加 Salvarani et al. Lancet 380; 767-777, 2012
• 4. 頭部MRA；多発性血管狭窄
• 5. 血管造影；狭窄と拡張 全身性の血管病変なし，基礎疾患なし
• 6. 診断は？
• 7. 解答１．Primary CNS vasculitis 1.中枢神経系に限局して生じる血管炎． 2.種々の名称が用いられ，概念が混乱． Isolated angiitis of the CNS Primary angiitis of the CNS Primary CNS vasculitis
• 8. 血管炎の新しい分類 1. Large vessel vasculitis (LVV) 2. Medium vessel vasculitis (MVV) 3. Small vessel vasculitis (SVV) 4. Variable vessel vasculitis (VVV) 5. Single-organ vasculitis (SOV) 6. Vasculitis associated with systemic disease 7. Vasculitis associated with probable etiologies Chapel Hill Consensus Conference 2012 約20年ぶりに血管炎の新分類が発表された
• 9. 臨床症状 1.潜在性，緩徐進行性が多い． 2.頭痛（64%），認知機能低下（50%） ，片麻痺 （44%），失語（28%），失調（19%）など（N=101） 3.発熱や体重減少は少ない． 4.髄液細胞数増多，蛋白増加． 5.頭部MRIでは，血管狭窄と髄膜造影所見． 6.診断に時間を要する． Salvarani et al. Lancet 380; 767-777, 2012
• 10. Primary CNS vasculitis 診断基準 1.他の原因では説明できない神経脱落症状． 2.中枢神経系の生検組織での血管炎の証明． 3.血管炎に特徴的な造影所見． 4.全身性血管炎や，脳血管造影所見や組織所見 を説明できる他の疾患が除外できること． Calabrese et al. Medicine 67; 20-39, 1988 確実（definite）：１＋２＋（３）＋４ 疑い（probable）： １＋３＋４
• 11. Primary CNS vasculitis 診断基準 1.他の原因では説明できない神経脱落症状． 2.中枢神経系の生検組織での血管炎の証明． 3.血管炎に特徴的な造影所見． 4.全身性血管炎や，脳血管造影所見や組織所見 を説明できる他の疾患が除外できること． Calabrese et al. Medicine 67; 20-39, 1988 確実（definite）：１＋２＋（３）＋４ 疑い（probable）： １＋３＋４
• 12. 治療と予後 1.治療抵抗性と考えられてきたが，ステロイド・ 免疫抑制剤の使用により，転帰が改善する 症例も存在することが判明． 2.重症例ではステロイドパルスとシクロフォス ファミドを使用する． Salvarani et al. Lancet 380; 767-777, 2012
• 13. 76歳女性 既往歴：左上肢の動作時の脱力感，両下肢跛行，炎症反応 現病歴：突然発症の右MLF 症候群 右橋被蓋部 右橋傍正中部 左中脳傍正中部 上中ら．臨床神経55; 107-110, 2015 問題２．診断は？
• 14. 18F-FDG PETで異常集積 大動脈壁 鎖骨下動脈 大動脈壁
• 15. もう１例 85歳男性 既往歴： 頭痛（こめかみ） 発熱，体重減少 突然発症のめまい 歩行障害，複視 CTA；両側椎骨動脈の狭窄 Zwicker et al. CMAJ 183; E301-305, 2011
• 16. 診断は？
• 17. 解答２．巨細胞性動脈炎 1. 高齢者（≧50歳）に発症する肉芽腫性動脈炎． 2. 側頭動脈炎と呼ばれたが，側頭動脈だけに 血管炎が認められるわけではない． 3. 病理学的に巨細胞性動脈炎と呼ばれている． 4. 3-7%に脳梗塞を合併する． 5. 椎骨脳底動脈領域の脳梗塞が多い． Giant cell arteritis; GCA Samson et al. JNNP 86；216－221, 2015
• 18. こめかみの所見 側頭動脈の 索状肥厚 側頭動脈の 発赤・腫脹
• 19. 側頭動脈病理所見 マクロファージは変性し， 巨細胞となる． 非病変部 病変部 中膜を中心にリンパ球， マクロファージが集簇． 弾性線維の断裂・消失 上中ら．臨床神経55; 107-110, 2015
• 20. 巨細胞性動脈炎のRed flag 1. 頭痛，側頭動脈の硬結，圧痛 2. 全身症状（発熱，全身倦怠感，体重減少） 3. 椎骨動脈の両側性の狭窄・閉塞 早期からステロイドによる治療を開始する． 視力低下や中枢神経症状 → パルス療法 治療
• 21. 問題３．診断は？ Tanaka et al. Eur J Neurol 12; 486-9, 2005水平断 矢状断 2４歳男性 ２１歳；僧帽弁逸脱症（兄も同症） 右上肢巧緻障害，構音障害（初回脳梗塞） T2WI
• 22. ２回目，３回目脳梗塞 入院後23日目
• 23. ２回目，３回目脳梗塞 入院後23日目 入院後59日目
• 24. 皮膚所見 問診で学童期の発熱を伴う四肢の疼痛が判明．
• 25. 診断は？
• 26. 解答３．Fabry disease（古典型） 1. X染色体劣性遺伝 2. α-galactosidase (GLA)遺伝子変異 3. α-galactosidase活性低下 → 生体内基質のスフィンゴ糖脂質蓄積 （心，腎，血管内皮，皮膚など）
• 27. 臨床病型 古典型 腎型亜型 心型亜型 α-Gal活性 ＜１％ ＜５％ ＜１０％ 発症年齢 ４－８歳 ＞２５歳 ＞４０歳 被角血管腫 ＋＋ ± － 疼痛 ＋＋ ± － 脳血管症状 TIA，脳卒中 ？ － 心症状 心筋梗塞 弁膜症 左室肥大 心筋梗塞 左室肥大 腎症状 腎不全 腎不全 蛋白尿
• 28. 診断 1. 特徴的な臨床症状 小児期からの四肢の激痛，低汗， 被角血管腫，心不全，蛋白尿，脳梗塞 2. α-ガラクトシダーゼ活性低下の証明 （血漿，白血球，線維芽細胞） 3. 尿中グロボトリオシルセラミド蓄積 4. 遺伝子診断
• 29. 治療と予後 1.脳梗塞予防 アスピリンなどの抗血小板薬 2.酵素補充療法 アガルシダーゼα，β（２週間に１回点滴静注） 血管内皮へのグロボトリオシルセラミド沈着は 軽減（脳梗塞の発症頻度が減少するか不明）． リプレガル®
• 30. 問題４．診断は？ 竹田ら．臨床神経 52; 161-5, 2012 DWI 25歳男性 父；脳塞栓症 小児期から繰り返す鼻出血 鉄欠乏性貧血 突然の視野欠損
• 31. 皮膚，舌所見
• 32. コントラスト経食道心エコー 左房内における微小気泡コントラスト 竹田ら．臨床神経 52; 161-5, 2012
• 33. 胸部画像所見 肺動静脈瘻
• 34. 診断は？
• 35. 解答５．遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT） 1. Rendu-Osler-Weber 病とも呼ばれる． 2. 常染色体優性遺伝（浸透率97%）． 3. 頻度（秋田県）1/5000-8000人． 4. HHT1: TGF-β関連蛋白であるendglin遺伝子 HHT2: activin receptor-like kinase type1(ALK-1)遺伝子 Hun Mutat 19; 140-148, 2002
• 36. 臨床症状 1. 繰り返す鼻出血 2. 皮膚や粘膜の毛細血管拡張 3. 実質臓器の動静脈瘻 肺動静脈瘻 → 右左シャント （右心系の血栓・菌塊） → 奇異性脳塞栓症，脳膿瘍 Shovlin et al. Am J Med Genet 91; 66-67, 2000
• 37. 死因と治療 1.死因 肝硬変，大量鼻出血，血胸，心筋梗塞，心不全 2.治療 肺動静脈瘻 → 血管内治療（塞栓術） 鼻出血 → 耳鼻科手術 消化管出血 → 内視鏡処置 肝不全 → 肝移植
• 38. 問題５．診断は？ 学童期 片頭痛 Journal of Radiology Case Reports, Vol 7, No 3 (2013) 2４歳時 側頭極白質の 高信号
• 39. 診断は？
• 40. 解答５．CADASIL 1. 常染色体優性遺伝性小血管病 （血管性認知症） 2. Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarct and Leukoencephalopathy 3. NOTCH3遺伝子変異 （周皮細胞にある受容体をコード）
• 41. 臨床症状 白質病変（T2） 前兆を伴う片頭痛 脳梗塞（60-85%） 気分障害 アパシー 運動障害 認知症遂行機能障害 本邦例では，片頭痛を除き，６０歳以上の発症が多い Lancet Neurol 8; 643-53, 2009
• 42. 診断 1. 家族歴，病歴の聴取 2. 確定診断 1. 皮膚生検・・・ NOTCH3細胞外ドメインの蓄積（免疫染色） GOMの証明（電顕） 2. 遺伝子診断 NOTCH3遺伝子 Granular osmophilic material NOTCH3細胞外ドメインの蓄積 血管平滑筋細胞，および周皮細胞の 基底膜周辺に高電子密度の凝集物 として沈着する
• 43. 治 療 1. 根本療法はなく，危険因子の管理中心． 2. 抗血小板薬では再発防止が難しい． 3. 塩酸ロメリジンが有効という報告がある． （カルシウム拮抗薬）
• 44. 補足１．CARASIL 1. 常染色体劣性遺伝性小血管病 2. HTRA1遺伝子変異 3. 脳小血管病，腰痛・脊椎変性，早発性禿頭 Hara et al. N Engl J Med 2009; 360:1729-1739画像はCADASILと相違なし
• 45. Donahue et al. Neurology 2009;73:1931 補足２．側頭極白質高信号を呈する疾患 Myotonic dystrophyCADASIL 水野．臨床神経 2012;52:303-313
• 46. 問題６．診断は？ 50歳女性 既往歴： 腎梗塞 精査： 凝固能異常，血管炎，膠原病は認めない Dohle et al. J Neurol Sci 318; 168-170, 2012
• 47. 右遠位内頚動脈解離 矢印；壁内血栓 （高信号，急性期病変） 左中央内頚動脈解離 矢印；壁内血栓 脂肪抑制 T1WI（頸部） 転帰；肝破裂で死亡
• 48. 常染色体優性遺伝 胸腹部大動脈 解離（41ｙ.o.） 発端者 上行大動脈 破裂（61 ｙ.o.） 上行大 動脈瘤 胸腹部大動脈 解離（73 ｙ.o.）
• 49. CTA 椎骨動脈の動脈瘤 両側腸骨動脈の動脈瘤 堀．臨床画像22; 930-934，2006 もう１例
• 50. 診断は？
• 51. 解答６．Ehlers-Danlos症候群 1. 結合織代謝異常 2. ６型に分類される ①古典型，②関節過可動型，③血管型 ④後側弯型，⑤関節弛緩型，⑥皮膚脆弱型
• 52. 血管型（Type IV） 1. 最重症で，若年で死亡しうる 2. 常染色体優性遺伝（半数はde novo変異） 3. COL3A1遺伝子（III型コラーゲン合成異常） 4. 全身の動脈の脆弱性 脳血管障害（動脈瘤，解離，破裂など） 内部臓器の破裂 5. 治療；早期診断による血管内治療
• 53. 特徴的顔貌（顔面の脂肪織減少による） 薄い口唇，薄い鼻,大きな目，小さな顎，耳たぶなし 眠っている時，目が完全に閉じない http://www.ehlersdanlosnetwork.org/vascular.html
• 54. 問題７．診断は？ 62歳女性 全般てんかん後の 意識障害 髄液；細胞数軽度 上昇，タンパク増加 辻ら．臨床神経48; 328-332, 2008
• 55. 問題７．診断は？ 62歳女性 全般てんかん後の 意識障害 髄液；細胞数軽度 上昇，タンパク増加 辻ら．臨床神経48; 328-332, 2008
• 56. 問題７．診断は？ 62歳女性 全般てんかん後の 意識障害 髄液；細胞数軽度 上昇，タンパク増加 一時改善したが， 再度，意識障害が 出現 辻ら．臨床神経48; 328-332, 2008
• 57. もう１例 Iijima et al. Eur J Neurol 14; e4-e5,2007 64歳男性 微熱，貧血の3ヶ月後 構音障害，右片麻痺
• 58. 64歳男性 微熱，貧血の3ヶ月後 構音障害，右片麻痺 2ヶ月後，意識障害． 治療で改善． Iijima et al. Eur J Neurol 14; e4-e5,2007 もう１例
• 59. 64歳男性 微熱，貧血の3ヶ月後 構音障害，右片麻痺 2ヶ月後，意識障害． 治療で改善． 7ヶ月後，意識障害再度 出現． Iijima et al. Eur J Neurol 14; e4-e5,2007 もう１例
• 60. 診断は？
• 61. 解答７．血管内リンパ腫（IVL） 1. 60～70歳代に好発． 2. 腫瘤を形成せず，全身の小血管や，毛細 血管内に腫瘍細胞が存在． 3. 腫瘍細胞や二次性の血栓による脳虚血， 脳梗塞所見を呈しうる． 4. 診断は生検組織で，血管内に腫瘍細胞が 存在することを確認する．
• 62. IVLの神経・筋症状 1. 脳血管障害（多発性，再発性脳梗塞） 2. 亜急性脳症 3. 脊髄・神経根障害（とくに腰・仙髄障害） 4. 脳神経障害 5. 末梢神経障害 6. 筋障害 →神経症状のみから診断確定に至るのは困難
• 63. 画像所見 1.梗塞様病変 2.非特異的白質病変 3.髄膜の造影 4.腫瘤状病変 5.橋のT2WI高信号病変 Yamamoto et al. AJNR 33; 292-296, 2012
• 64. 画像所見 1.梗塞様病変 2.非特異的白質病変 3.髄膜の造影 4.主流状病変 5.橋のT2WI高信号病変 急性期には DWIで高信号 新旧病変が混在 皮質，白質に かかわらない 菅．Brain Nerve 66; 917-926, 2014
• 65. 画像所見 1.梗塞様病変 2.非特異的白質病変 3.髄膜の造影 4.主流状病変 5.橋のT2WI高信号病変 菅．Brain Nerve 66; 917-926, 2014
• 66. 診断 1. 血液検査 LDH, CRP, 赤沈，貧血，血小板減少，凝固異常，sIL-2R 2. 髄液検査 軽度の細胞増多，タンパク上昇，細胞診陽性率低い 3. FDG-PET 4. 生検（ランダム皮膚生検，骨髄穿刺） 外見上は皮疹のない皮膚からランダムに生検． 皮膚血管からリンパ腫細胞が見つかる．
• 67. 治療と予後 1.原疾患に対する治療 全身化学療法（CHOP療法） 抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ） 2.脳梗塞予防 抗血栓薬，抗凝固薬の有効性は不明
• 68. 問題８．診断は？ 24歳女性 左顔面神経麻痺の14日後，頭痛 17日後，左片麻痺，構音障害，嚥下障害 Oritz et al. Neurology 70；1049-1050, 2008
• 69. 血管造影：多発性分節性血管狭窄 左側
• 70. 診断は？
• 71. 解答８．水痘・帯状疱疹ウイルス感染に伴う血管炎 1. 三叉神経第1枝の帯状疱疹の数週～数カ月 後に遅発性に脳梗塞，脳出血（微小動脈瘤 破裂）が起こることがある． 2. 血管へのウイルスの直接浸潤，または免疫 学的機序と考えられている．
• 72. 診断と治療 診断 1. 髄液：VZV抗体．VZV-DNAの検出 2. 脳血管造影：血管狭窄，微小動脈瘤 治療 1. アシクロビル 2. アシクロビル＋副腎皮質ステロイド
• 73. 59歳女性 心不全，不整脈 繰り返す脳梗塞，下肢動脈閉塞 経食道心エコー 両心室血栓： 三尖弁の腱索に沿って有茎性腫瘤 （直径20 mm） 北薗ら．日心外会誌36; 261-264, 2007 問題９．診断は？
• 74. Kanemitsu et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg 7:333-335, 2008 31歳女性 心不全，洞性頻脈 心エコー 左心室の拡張 左心室内血栓 （17×28 mm） もう１例
• 75. 両側肺門リンパ節腫脹虚血性病変 Kanemitsu et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg 7:333-335, 2008 頭部・胸部画像
• 76. 診断は？
• 77. 解答９．心サルコイドーシス 1. 重篤な不整脈や心不全を来す（死因の50%）． 2. 心室内血栓ができ，脳塞栓を来す． 3. ステロイドによる原疾患の治療と抗凝固療法 （ワルファリン）を要する． 心筋の肉芽腫が自然経過や 治療後，消失し，その後，心室 壁の菲薄化，心室瘤の形成が 起こる．
• 78. 問題10．診断は？ 73歳男性 頭痛，意識障害， 左片麻痺 脳梗塞を疑い ヘパリン開始． 髄液細胞数増多 無菌性髄膜脳炎 の疑い Saito et al. Inter Med 48; 71-74. 2009
• 79. つづき 23日後， 対側に 脳梗塞発症 Saito et al. Inter Med 48; 71-74. 2009
• 80. その後の経過 血小板 D-dimer Saito et al. Inter Med 48; 71-74. 2009
• 81. 診断は？
• 82. 解答10．ヘパリン起因性血小板減少症 1. 出血に次いでみられるヘパリンの副作用． 2. 投与後，5-14日に血小板減少にて発症． 3. 適切な治療が行われない場合，1/3～1/2 の症例に血栓塞栓症を伴う． 4. 静脈系＞動脈系 5. 血栓塞栓症合併例の死亡率は5～20%． Heparin-induced thrombocytopenia; HIT
• 83. HITのメカニズム
• 84. HITの治療 1. ヘパリン中止． 2. 予防的血小板輸血は行わない． 3. 抗凝固療法開始（アルガトロバン）． 4. ワルファリン投与は血小板数が15万/mlまで 回復するまでは禁忌． 下肢末梢に重篤な静脈虚血を来たし切断に至った症例 報告が散見されるため．
• 85. 問題11．診断は？ 32歳女性 分娩直後から激しい頭痛． 分娩7日目の頭部CT 左前頭葉皮質下のくも膜下 出血 山本ら．Headache Clin Sci 4, 32-34, 2013
• 86. 診断は？
• 87. 解答11．RCVS 1. 突然発症する激しい頭痛（雷鳴頭痛）で発症 し，多発性可逆性分節性血管攣縮を伴う． 2. 頭痛を繰り返した後，2週間程度で消失する． 頭痛消失と血管攣縮のピークはほぼ一致． 3. 髄液所見は一般に正常． 4. 皮質のクモ膜下出血，脳出血，TIA・脳梗塞， PLESを合併する． Reversible cerebral vasoconstriction syndrome
• 88. 両側性多発性分節性血管攣縮 分娩7日目のMRA 3ヶ月後のMRA 山本ら．Headache Clin Sci 4, 32-34, 2013
• 89. RCVS 1. 特発性と二次性（産褥期，片頭痛，薬物， 手術など）がある． 2. 症状は頭痛のほか，嘔気・嘔吐，痙攣発作， 局所神経脱落症状を呈する．頭痛が軽度， ほとんどないこともある． 3. 治療は確立されたものはないが，カルシウム 拮抗薬が使用される． Reversible cerebral vasoconstriction syndrome
• 90. 総 括 1. Primary CNS angiitis 2. 巨細胞性動脈炎 3. Fabry 病 4. 遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT） 5. CADASIL・CARSIL 6. Ehlers-Danlos症候群（血管型） 7. 血管内リンパ腫（IVL） 8. 水痘・帯状疱疹ウイルス感染 9. 心サルコイドーシス 10. ヘパリン起因性血小板減少症（HIT） 11. RCVS 血管炎 2 遺伝性疾患 4 リンパ腫 1 感染・炎症 2 薬剤 1 その他 1 症例報告を多く読むことと，経験したら論文報告することが大切！