自分の勉強になったと思える論文ほど、一般の人には理解しにくいところがある。

学びの深さと理解の難しさとの溝

　「専門知識をコモンズに」というゴールは確かに遠い。

　ただし、ギャップを感じないと、役に立つだけが一人歩きして科学コミュニケーションなど掛け声だけで終わるだろう。

　今回紹介するエール大学から２月１２日号のセル誌に発表された論文はこのギャップがはっきりする典型的研究と言える。

　タイトルは「EBウイルスの非翻訳RNAはできたばかりのRNAに結合してホスト細胞のPax5をウイルスDNAへと導く（EBV Noncoding RNA Binds Nascent RNA to Drive Host PAX5 to Viral DNA.）」だ。

　タイトルを聞いてもほとんどの人にはちんぷんかんぷんだろう。

眠るウイルスが起きるとき

　まずEBウイルスだが、ヘルペスウイルスと同じ仲間に属し、幼児期に感染する。ほとんどは気が付かずに終わるが、人によっては発熱など急な症状を起こすこともある。成人期に感染すると激しい症状を来し、「伝染性単核症」という特別な名前を付けて子どもの場合と区別している。

　問題は、治ってもウイルスが潜伏し、機会があると活性化することだ。活性化には異物に抵抗する抗体というタンパク質を作る人間側の「B細胞」と呼ばれる白血球が関係していると分かっていた。このB細胞で作られる「Pax5」という分子が重要な働きを担っている。Pax5が消失するとウイルスの活性が急速に上昇する。Pax5がウイルスの再活性化を抑えていると考えられている。

　今回の研究は、Pax5の作用を助けるのが、ウイルスの遺伝子と証明したものだ。EBウイルスの遺伝子はDNAから成るが、ここからDNAと同じく核酸の仲間であるRNAがコピーされている。このRNAからタンパク質が翻訳されているが、翻訳されないRNAの一つとして「EBER2」というものがある。このEBER2がPaxの作用を助けている。

　その全容を解き明かそうとしている。

 EBウイルスどう潜伏するか

　私自身がB細胞を研究のテーマにしていた時期もあった。このEBウイルスにはずっと興味を持っていた。今回の論文を読んで研究の進展を実感した。

　研究の目的はEBER2の機能を明らかにすることだ。誰もが考える遺伝子を欠損させてみるといった研究はやり尽くされており、肝心のメカニズムが分かっていなかった。

　今回の研究ではまずEBER2が人間のゲノム上のどこに結合しているかというアプローチから入った。

　DNAはアデニン（A）、チミン（T）、グアニン（G）、シトシン（C）という４種類の塩基から成る。一方のRNAはチミンの代わりにウラシル（U）の入った４種類。DNAとRNAはAとU、GとCで対を作ることができる。

　EBER2のRNAの塩基の並びから２カ所を選び、人間のゲノム上でEBER2の選んだ部分の塩基と対になるところを見つけ出す。次世代シークエンサーという最新鋭の装置でDNAの並びは調べ上げる。

　結果として、人間のゲノムの中のEBウイルスのゲノムに結合していると判明した。EBウイルスのゲノムの端に存在する、同じ塩基のパターンが繰り返される場所「TR」に結合していたのだ。

ゲノムの中のEBウイルスの端に付く

　既に人間のB細胞のPax5という分子がEBウイルスゲノムの端の繰り返しTRにくっつくとは分かっていた。EBER2を抑制するとPax5をなくす処理をしたのと同じ効果がある。Pax2がなくなると、EBウイルスが再活性化するわけだ。

　EBER2とPax5が一緒になってEBウイルスゲノムの端の繰り返しに結合している。

EBウイルスを寝かせる仕組み

　この発見を手掛かりにすると、次のようなシナリオが浮かび上がる。

　EBER2は、人間のゲノムの中に飛び込んでいるEBウイルスゲノムの遺伝情報に基づいて作られるいくつかのRNAと結合した状態で存在している。

　この組み合わせが、Pax5をEBウイルスゲノムの端のTRに連れていく。

　組になっていないとPax5だけではEBウイルスのゲノムに行けない。

　仕組みは異なるのだが、特定の遺伝子の機能をコントロールできる「クリスパー」と呼ばれる技術で登場する「ガイドRNA」に似ている（東大も名を連ねる驚異の遺伝子操作技術、「クリスパー」を改造し全遺伝子オンオフ自在にhttp://www.mededge.jp/spcl/5464）。

　連れてこられたPax5はウイルスの再活性化に関わる「LIMP2」などの遺伝子の転写を抑制している。潜在しているEBウイルスが活性化しないようコントロールする。

自分を抑える仕組み持つ

　抑制している仕組みが何らかのきっかけで破られれば、EBウイルスは再活性化して、多量のウイルス粒子が作られる。人間の細胞は死んで、ウイルス粒子が放出される。

　このシナリオを見ると、ウイルス自ら活性化を抑える仕組みを備えているといえる。ウイルスが増殖するためには活性化が必要になる。相矛盾する要求をうまくやりくりしているわけだ。EBウイルスは今も元気に私たちの中で生きている。

人間に取り付くのに必須

　同じようなメカニズムはこのウイルスの仲間では共通しているようで、ウイルスが恒常的に人間に取り付いて維持されるためには必須の仕組みのようだ。

　B細胞研究にとってPax5分子は最も重要な転写因子だが、このウイルスのおかげでPax5についての理解も新しい発展があると確信した。

　一般の人は難しいかもしれないが、若い血液の研究者には是非ゆっくり読んでほしいと思う。

 

文献情報

Lee N et al. EBV Noncoding RNA Binds Nascent RNA to Drive Host PAX5 to Viral DNA. Cell. 2015;160:607-618.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25662012

 

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