もなかのさいちゅう

☆CAUTION！！☆
　多くの方々からベンゾジアゼピン系の減量や中止についてご質問を頂いていますが、記事とコメント欄を参照していただければ多くのご質問に対する答えになっているかと思います。なので、まずはそちらで解決を図ってみてください。

　また、決まり文句で申し訳ありませんが、このような記事やコメントという立場上、減量や中止による不都合（離脱症状など）については責任を負いかねますので、そこはご了承ください。

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　ベンゾジアゼピン系のお薬は慢性的に使用していた場合、「やめよう」と思って飲まくなると離脱症状というのが出てくることがあります。もちろん抗うつ薬や他のお薬もその傾向がありますが、日常的に処方されて日常的に離脱症状を診るのがベンゾであります。今回はその離脱をうまく図ろうではないか、というのが本懐です。あ、ちなみにゾルピデムやゾピクロンなどは”非ベンゾジアゼピン系”と言われていますが、結局は同じ受容体に結合するのでこの記事ではひっくるめてベンゾジアゼピン系にしてます。

●ベンゾを使う時
　どう言う時にこのベンゾを使うのかと言うと、不安が高まった時や、眠れない時、イライラッとした時。これはまさにお酒の作用。くっつく受容体もほとんど同じですしね。だから神田橋條治先生は「慢性酔っ払いになる」なんて表現をされてます。ベンゾでイヤなところは“脱抑制”と言って、抑制のタガが外れて大暴れしちゃうことが稀にあります。思い出すのは、まさにお酒を飲んで暴力的になる人。ハイリスクなのは、同時にお酒を飲んでいたり、大量投与だったり、変性疾患を持っていたり、衝動性がもともと抑えられない傾向だったり、そんな患者さんたち（Jones KA, et al. Benzodiazepines - Their role in aggression and why GPs should prescribe with caution. Aust Fam Physician. 2011 Nov;40(11):862-5.）。

●日本人とベンゾ
　さてさて、日本人はベンゾ大好き国民でして、これはゆゆしき問題です。世界で生産されるベンゾは日本が殆ど吸収してしまっている様な状況でして、何とかせねば。処方する医者、精神科医もそうですが内科などの開業医さんが結構出してます。で、患者さん側も抵抗なく飲んでまた欲しがることがあります。医者も患者さんもお互い手を取り合って依存をつくっている様な状況で、善良な医者が「依存作るから出さないよ！」と言っても他のクリニックに行って出してもらうなんてのも。依存患者さんの中では、「このクリニックはすぐ出してくれる」という情報が交換されているんだとか…。医者も患者さんも両方がしっかりとお薬に対して知識を持たねばなりませんね。ベンゾは出す人飲む人によって、良いお薬にもなれば悪いお薬にもなります（これはどのお薬にも言えますが）。短期的にもしくは頓用として使うならば、そして”必ず去っていくお薬である”と患者さんに伝えるならば、ベンゾは良い役割を果たしてくれます。

●相手を知る
　そんなベンゾはGABA-A受容体に結合します。GABA-A受容体は19のサブユニット（α1–6, β1–3, γ1–3, δ, ε, π, θ, ρ1-3）から構成されているようで、いわゆるω1受容体はα1サブユニットを含んだGABA-A受容体に対応し、ω2受容体はα2、α3、α5サブユニットを含んだGABA-A受容体に対応すると考えられています。α1サブユニットを含んだ受容体が大脳皮質、脳幹、小脳に広く分布し、α2,3,5サブユニットを含んだ受容体は大脳辺縁系と脊髄に主に分布しています。サブユニットによってその作用は異なるようで、以下に示します。



　これで見ると、α1サブユニット活性を持つ（いわゆるω1受容体に結合する）と依存性が高まるということが分かります。他には、健忘、抗けいれん、鎮静の作用。α2,3,5サブユニット活性を持つ（いわゆるω2受容体に結合する）と、健忘、筋弛緩、抗不安の作用が出ます。

●分類と半減期　
　ベンゾは抗不安薬と睡眠薬として用いられますが、それぞれで半減期の違いで主に分けます。半減期が短いと言うのは作用が残りにくいということでもありますが、ついつい連用してしまってやめづらいということをも意味します。筋弛緩作用についても注意が必要で、その作用があると筋緊張がほぐれてリラックスされるものの転びやすくなります。また、ベンゾはものすごくお薬の種類が多く、どれを使えば良いんだ？と思っちゃいますね。

　抗不安として用いるのはクロチアゼパム（リーゼ®）、エチゾラム（デパス®）、ロラゼパム（ワイパックス®）、アルプラゾラム（ソラナックス®/コンスタン®）、ブロマゼパム（レキソタン®）、ジアゼパム（セルシン®/ホリゾン®）、クロナゼパム（リボトリール®/ランドセン®）、クロキサゾラム（セパゾン®）、ロフラゼパム（メイラックス®）などなど。多いなー。抗不安薬としてのベンゾは大体1-3時間くらいで血中濃度が最高に到達します。半減期で短時間作用型、中時間作用型、長時間作用型、超長時間作用型に分類。

短時間作用型
クロチアゼパム（リーゼ®）、エチゾラム（デパス®）
中時間作用型
　ロラゼパム（ワイパックス®）、アルプラゾラム（ソラナックス®/コンスタン®）、ブロマゼパム（レキソタン®）
長時間作用型
　ジアゼパム（セルシン®/ホリゾン®）、クロナゼパム（リボトリール®/ランドセン®）、クロキサゾラム（セパゾン®）
超長時間作用型
　ロフラゼプ（メイラックス®）

　こんな感じですね。もっとありますけど有名どこということで。

　次に催眠鎮静として用いるものを。これらはゾルピデム（マイスリー®）、ゾピクロン（アモバン®）、トリアゾラム（ハルシオン®）、ブロチゾラム（レンドルミン®）、リルマザホン（リスミー®）、ロルメタゼパム（エバミール®/ロラメット®）、ニトラゼパム（ベンザリン®/ネルボン®）、エスタゾラム（ユーロジン®）、フルニトラゼパム（ロヒプノール®/サイレース®）、クアゼパム（ドラール®）などなど、たくさん種類がありますね。半減期でこのように分けられます。

超短時間型
　ゾルピデム（マイスリー®）、ゾピクロン（アモバン®）、トリアゾラム（ハルシオン®）
短時間型
　ブロチゾラム（レンドルミン®）、リルマザホン（リスミー®）、ロルメタゼパム（エバミール®/ロラメット®）
中間型
　ニトラゼパム（ベンザリン®/ネルボン®）、エスタゾラム（ユーロジン®）、フルニトラゼパム（ロヒプノール®/サイレース®）
長時間型
クアゼパム（ドラール®）

　最近はゾピクロンの光学異性体であるエスゾピクロン（ルネスタ®）が新たに上梓されております。この中ではマイスリー®が色んな科で使われますが、以前にも記事にしたように、誤嚥性肺炎や睡眠中の奇異行動や転倒などの報告が最近相次いでいます。”安全な薬”という印象が強いのですが、決してそうではない。α1サブユニットにのみくっつくことの弊害が叫ばれています。ということで、自分はマイスリー®をあんまり出さなくなりました。ルネスタ®もちょっと商業主義的な印象があり、費用対効果を考えると好きになれません。

　こういったベンゾを半減期で分類するというのが、離脱を図る上で大事になってきます。

●離脱をする際の注意
　さ、ここからが本番。離脱の際に重要なのは、”ゆっくり”です。1日の中でもゆっくり、長いスパンで見てもゆっくり。これを心がけましょう。そして、参考として用いるのが”ジアゼパム換算”です。



　各ベンゾをジアゼパム（セルシン®/ホリゾン®）に置き換えた場合、どれくらいの量になるか？という１つのモノサシ。『モーズレイ処方ガイドライン』では、この換算を頼りに以下の方法を示しています。

・ジアゼパム換算50mg/dayまでは、1-2週間ごとに10mg/dayのペースで減量
・ジアゼパム換算30mg/dayまでは、1-2週間ごとに5mg/dayのペースで減量
・ジアゼパム換算20mg/dayまでは、1-2週間ごとに2mg/dayのペースで減量
・中止まで、1-2週間ごとに1mg/dayのペースで減量

　換算量によって減量ペースがやや異なっておりますね。最後の方ほど慎重に。それに加えて、使用しているベンゾの半減期を考えながらちょこちょこ減らしましょう。1回減らすのも少し、減らす間隔もゆっくり。

　ただ、この換算で行なっても離脱症状が出ることは往々にしてあります。人体は画一ではないという証拠でしょうか。なので、そのようなかたはもう少し小刻みに、かつゆっくりと行うのが適切だと思います。1-2週間のペースでは速すぎる患者さんもやはりいらっしゃるのです。

●どうやって減らすのか：純粋に減らす
　ここからは、自分の経験例を交えながらお話しを進めて行きます（例は臨床情報に問題の無い範囲で改変しています）。

　半減期の短いエチゾラム（デパス®）1mgを1日3回、計3mg/day（ジアゼパム換算10mg）飲んでいた患者さんがおりました。エチゾラムは結構やめづらいお薬。飲むと”効いた”感じがあって、かつ半減期が短いので、ついつい連用してしまう。その患者さんもそういうクチで、でも「やめたい」と思ってくれたので離脱することにしました。ゆっくりで長丁場とお伝えして、後は離脱症状についても説明。

　半減期の短いベンゾは、血中濃度がひゅっと落ちると離脱症状が出やすい、と考えます。なので、全体的に少しずつ下げていきます。モーズレイ的にはジアゼパム換算1mg/dayのペース、つまりはエチゾラム0.3mg/dayずつですね。この量ですが、どこか1回をドン！とカラッポにするのではなく、朝も昼も夕も少しずつ減らす。例えば夕のエチゾラムを最初になくしてしまうと、朝昼の後は血中濃度が下がったまま。夜に補給されないので大変。よって、最初にお昼を0.25mg減らしてみて、大丈夫なら2週間くらい経った後に朝か夕を0.25mg減らす、そしてその次に残った一方を0.25mg減らす。こんな感じで繰り返していきます。粉でも良いなら、3回それぞれを0.1mgずつ、計0.3mg減らすのも選択肢でしょう（朝昼夕の内服量をそれぞれ0.9mg→0.8mg→…）。血中濃度の乱高下を出来るだけ避けるのが重要なため、1日の中でもバランスよく、そして長期的にもゆっくりと下げていくのが離脱を上手く図るには欠かせません。

　この患者さんの場合は、お昼を0.25mg減らすことにしました。いちおうお守りとして頓用のエチゾラム0.25mgを少しお渡しして、離脱症状が出て耐えられなかった時に飲むようにお伝え。その後も順調に朝を0.25mg減らす、夕を0.25mg減らす、そして1周したためお昼をまた0.25mg減らす…という風にしました。結局、その繰り返しで上手く離脱完了。自分は離脱症状を経験してないので分かりませんが、これは本当に苦しい。つらい思いをしている患者さんを見ていたら、これは繊細にやらないといかんな…と実感します。でもどんなにゆっくりやっても出ちゃう患者さんはいるんですよね…。何ともかんとも。

●どうやって減らすのか：置換する
　純粋に減らす以外だと、ジアゼパム換算の表を参考にしてジアゼパムやロフラゼプに置き換えます。そして、置き換えたジアゼパムやロフラゼプをゆっくり退いていく。この2つは半減期が長いので極端な離脱症状は出にくいとされますし、自分の経験上もそれは言えると思います。ただ、一度に全部を置き換えるのはちょっと外来だと怖い（自分はしたことありません…）。患者さんも、ずっと飲んでいるパターンを手放すのは怖いものです。“1日3回飲んでいるのが一気に1日1-2回になる”ということに強い抵抗を示す患者さんも少なくありません。なのでこの置き換えは、少し減らしても離脱症状が出てしまう患者さんのために、減らそうと思う量のロフラゼプやジアゼパムを使うとか、後は短時間型のベンゾ離脱の最後の最後でちょっとやめづらくなっている時とかに出番が出てくるものと思っています。

　ブロマゼパム2mgをどうしても減らせない患者さんがおりました。1mgに減らしても「どうにもザワザワしちゃう」ということでダメ。なので、置換法を試みることに。ロフラゼプ1mgをいったん上乗せして1週間後にブロマゼパムを退いてみました。すると、「大丈夫です。何も起きません」と。よしよし、とほくそ笑みながら、今度はロフラゼプを0.5mgに減量し、その2週間後にoffとしました。その際は離脱症状出現せず。

●どうやって減らすのか：ベンゾ以外
　ベンゾの置換をベンゾ以外で行われることがあります。以前にも紹介したトラゾドン（レスリン®/デジレル®）ですね。睡眠薬系のベンゾの置換に主に用いられます。睡眠作用と若干の抗不安作用を期待して行われます。自分が前に勤めていた病院ではこの方法も用いていました。

　ちょっといい加減なんですけど、自分のやり方を。種類問わずベンゾを2錠以上飲んでいるのなら、1錠（つくられている最小規格の錠剤：例えばベンザリン®なら2mg）とトラゾドン25mg錠を交換。これで寝られるかどうかをトライ。補助として頓用のトラゾドン25mg錠を少し余分に渡しておきます。寝られなかったら、翌日はベンゾ1錠を減らしたままで、トラゾドンを1錠増やしてもらいます（計50mg/day）。ベンゾを減らすペースはやはり1-2週間で、最後の1錠になったら、減らすベンゾはワンクッションとして半錠にしてもらいます（もちろんペースには個人差があります）。そんなのを繰り返していくと何とか上手くいく。トラゾドンは200mg/dayまで使うこともありますけど、患者さんはベンゾを飲んでた時よりも頭がハッキリすると言ってくれます。そこからトラゾドンもだんだん少なくしていきます。ただ、長時間型のクアゼパムなんかだとやはり難しい事が多いですね。そういう時はトラゾドンではなくミルタザピン7.5-30mg/dayを使います。これは半減期の兼ね合い。

　ここで経験例を。トリアゾラム0.25mg、ブロチゾラム0.25mg、ニトラゼパム2mgを飲んでいた患者さん。よーしやめようか、ということになりました。複数のベンゾが入っていた場合、半減期の短いものからやめて行きます。血中濃度のなめらかな動きを考えると、中長時間からやめてしまうと最後がちょっと大変になることがあります。ということで、トリアゾラム（ハルシオン®）をまずターゲットに。0.125mg錠を1錠抜いて、トラゾドンの25mg錠をお渡し。「これで寝られんかったら翌日もう1錠追加で」とお伝えして2週間後。25mg錠1錠で大丈夫だったとのこと。次、トラゾドンを2錠にして、トリアゾラムを中止にすることにしました。「2錠で眠れなかったら3錠ね、2錠で眠りすぎるようなら1錠に戻してね」とお伝え。2週間後、2錠でちょっと眠りが残ったようで、トラゾドン25mgでトリアゾラム中止が終了。次に手を打つのはブロチゾラム。これはニトラゼパムがまだ残っていることも考えて、えいっとなくしてみました。以前に渡しておいたトラゾドンのことをお話しして「1錠で寝られなかったら2錠ね」と念押し。結局、少し寝つきが悪かったようで、トラゾドンが2錠の50mgでブロチゾラムの離脱完了。最後にニトラゼパムです。いきなりなくすのではなく、ニトラゼパムを1mgにしてトラゾドンの調節を患者さんに「やってみてね」とお任せ（主体性を意識させるポイント）。次回の外来では、トラゾドン75mg、つまりは3錠になっていました。最後にニトラゼパムを中止にして、トラゾドンの量もお任せ。すると、トラゾドン75mgのままでニトラゼパムを中止することが出来ました。最もすんなり行った患者さんでしょうか。

　こんな感じでトラゾドン置換を行っています。こうして見るとやっぱりいい加減かしらね…。明確に「このベンゾなら何mgでトラゾドン何mgに対応する」というのが無いので、ちょっと手探り。少し余分にトラゾドンを渡して患者さん自身でしっかりコントロールというのが現実的だと思います。そうすると、患者さん自身が問題に取り組む感じが出てきて、医者からのトップダウンではなく参加型になって良いと思ってます。

　他の薬剤だと作用機序からバルプロ酸も候補（自分はしたことありません）。文献上は、ガバペンチン（ガバペン®）やプレガバリン（リリカ®）もベンゾにかぎらず依存症の治療に用いられて成功しています。これらは薬物依存の既往歴のある患者さんに用いるとそれ自体がまた依存になることもあります。でも抜く時はガバペンチンやプレガバリンの方が楽な印象。ちょっとプレガバリンはお高いですが。

　トピラマートも依存症の治療で用いられますよ。自分も成功したことがありまして。アルコールとベンゾの依存があった患者さん。トラゾドン100mgとトピラマート50mgで渇望する感じがマイルドになってくれました。

　あと、漢方も上手くいくことがたまにあり、自分も結構色々やってみています。トリアゾラム0.5mg/dayという結構な量を飲んでいた患者さん。トリアゾラムは高い力価と超短い半減期のため反跳性不眠というのを来たすことがあります。健忘も起きやすい。その患者さんは疲れてても眠れない時があるということだったので、酸棗仁湯6包を渡してトリアゾラムを1錠（0.125mg）ずつ減らしていきました。一般的な離脱症状による不安焦燥にも、冷えがなければ柴胡加竜骨牡蛎湯、冷えがあれば桂枝加竜骨牡蛎湯や柴胡桂枝乾姜湯（特に柴胡桂枝乾姜湯は潤いのない患者さんに）など軽い鎮静作用のある漢方薬を当てて凌ぐことがあります。ここで注意点ですが、睡眠薬をいじるのは、勤めている患者さんなら次の日が休みという時に行うのが最も無難。寝すぎて遅刻とか、寝られなくて仕事の効率が下がるというのはマイナスです。ちょっと細かいですけど、そういった配慮もした方が良いですよ。

●やる気が一番
　依存の治療は、予測される離脱症状とその期間をお伝えしておくのはもちろんのこと、患者さんのやる気を消さないのが一番大事だと思います。「減らそうと思ったんですけど、ダメでした…」という言葉に対しても「ダメだったけど、減らそうと思えたんですね」と、順序を入れ替えて肯定的な雰囲気を残してお伝え。後は、「言い方は悪いかもしれませんが、これは実験です。実験には失敗はありません。どういう結果になるかっていうデータがとれることにつながります。そのデータを参考にして、また調整していきましょう」というような言い方をしてみることも。失敗したという感情とそれによる自己卑下を出来るだけ軽くして“やろうと思うことがまず前進”という気持ちで取り組むのが一番だと思います。