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第３０９０号　2014年9月1日

【FAQ】

患者や医療者のFAQ（Frequently Asked Questions；頻繁に尋ねられる質問）に，その領域のエキスパートが答えます。

今回のテーマ
ベンゾジアゼピン系薬の使い方・減薬の仕方

【今回の回答者】稲田健（東京女子医科大学医学部精神医学講座・講師）

　近年，出血性脳卒中は増加傾向にあり，その背景に抗凝固薬・抗血小板薬の処方増が指摘されています。新規薬剤が加わり選択肢の増えた抗血栓薬を正しく使い分け，出血を回避しつつ脳梗塞の再発を防ぐことが大切です。

　ベンゾジアゼピン（BZ）系薬は，睡眠薬や抗不安薬として幅広い診療科で使用される薬剤です。高い有効性と安全性を有しますが，過鎮静やふらつき，長期使用では依存性などの副作用が問題となります。適切な使用方法を理解し，患者さんに伝えることが重要です。

■FAQ1

そもそも，BZ系薬とは何ですか？　「非BZ系睡眠薬」とは別のものと考えてよいのでしょうか。

　BZ系薬とは，γアミノ酪酸（GABA）／BZ受容体／クロールイオンチャネル複合体に作用する薬剤であり，抗不安薬，睡眠薬，抗てんかん薬などに分類されています。古典的には化学構造式としてBZ骨格を有しますが，BZ骨格でないもの，例えばエチゾラムやゾルピデムなどもあります。化学構造式が異なっていても作用機序，効果，副作用は同様であり，これらをまとめてBZ系薬あるいはBZ受容体作動薬と呼びます。BZ系薬の作用機序は，GABA-BZ-受容体複合体のアロステリック調節です。GABA神経系を直接変化させるものではなく，一定用量で作用は頭打ちとなります。

Answer…GABA-BZ-受容体に作用する薬剤であり，作用も副作用も共通している。非BZ系睡眠薬と呼ばれるものも作用機序は同じで，問題点も同様と考えるべきである。

■FAQ2

長期，あるいは多めに服用していても，安定しているのであればよいと思うのですが……。

　BZ系薬は高い安全性を有する薬剤ですが，表に示すような副作用を有します。これらの副作用は低用量で短期間の使用であれば目立ちません。しかし多剤併用や高用量使用，長期使用になると問題が顕在化することがあります。多くの事故は複数の要因が重畳した際に発生するものであり，BZ系薬がその要因の一つとなり得ることに留意すべきです。例えば「持ち越し効果」は，前日に服用した睡眠薬の効果が翌日まで持続してしまうことです。生体の薬物代謝能力は加齢や体調，併用薬剤の使用状況などによって変化します。加齢によって代謝能が低下したところに，代謝を阻害する薬剤を併用するようになると，身体的疲弊状態にあった場合，持ち越し効果が強く生じることがあります。結果として日中の眠気や集中力の低下を生じ，交通事故の要因となり得ます。

表　BZ系薬の副作用とリスク因子

(1)持ち越し効果（翌日の眠気，集中困難）
　リスク因子：長時間作用型薬剤，代謝の低下した患者
(2)健忘，奇異反応，せん妄，脱抑制（内服後の前向性健忘）
　リスク因子：高齢者，脳損傷のある患者
(3)筋弛緩作用や反射抑制によるふらつき・転倒
　リスク因子：高齢者
(4)依存性（離脱症状による身体依存中心）
　リスク因子:長期使用，多剤併用

　また先述の通り，BZ系薬の効果は一定量で「頭打ち」となります。一定量以上では効果は得られないにもかかわらず，副作用のリスクだけが高くなるということに注意すべきです。

Answer…安定しているように見えても，副作用が生じている可能性には注意を払うべきであり，必要がなくなれば中止すべき。

■FAQ3

BZ系薬の副作用である依存性には，どんな特徴があるのでしょうか。依存を回避するには，どのような使い方をすればよいでしょうか。

　依存は身体的依存と精神的依存からなり，身体的依存は中止時の離脱症状と耐性形成，精神的依存は渇望感により物質使用の制限ができなくなる認知・感情・行動に及ぶ症候を意味します。BZ系薬の依存においては，身体依存と精神依存の両方を伴って問題が事例化しやすい依存症例と，身体依存のうちの離脱症状のみが問題となる症例があります。後者のような，BZ系薬を臨床用量で使用し通常では問題を生じないものの，退薬症候を生じるため服用を続けている状態は「臨床用量依存」と呼ばれることもあります。事例化しにくい“隠れた依存”ですが，Q2で記したように，要因が重なったときには事故につながる恐れがあることに留意する必要があります。

　BZ系薬の依存形成リスク要因について，図にまとめました。右に依存形成プロセス，中央に薬の使い方，左に薬の特性について記しています。臨床用量依存であっても，通常の依存であっても，依存形成の最大のリスク因子は長期投与です。長期使用により依存形成がなされると，減薬時には離脱症状を生じ，中止は困難となり，さらなる長期使用につながってしまいます。また，頓用使用と多剤併用は高用量使用につながり，高用量は結果として，長期使用につながりやすいことに注意が必要です。さらに薬の特性としては，短時間作用型であることが離脱症状を自覚しやすいことと関連し，依存形成プロセスに影響します。

図　BZ系薬依存のリスクファクター

稲田健編．本当にわかる精神科の薬はじめの一歩．羊土社；2013．p85より改変転載

1）Psychopharmacol Bull. 1986 ［PMID：2877472］，2）JAMA. 1983 ［PMID：6348314］，3）Addict Behav．2004［15050676］，4）Br Med J （Clin Res Ed）．1982［PMID：6121606］， 5）Curr Pharm Des. 2002［PMID：11812250］， 6）Am J Public Health．1993［PMID：8103297］．7）稲田健ほか．ベンゾジアゼピン服用患者の依存形成と対処に関する研究．精神・神経疾患研究開発費「アルコールを含めた物質依存に対する病態解明及び心理社会的治療法の開発に関する研究」平成24年度研究成果報告書．

　依存の問題を回避するためには，これらのリスク因子を避けることが望ましいと言えます。したがってBZ系薬の使用にあたっては，症状寛解後には中止を検討し，長期に漫然と使用しないこと，十分な効果が得られなかった際に複数の薬剤の併用は避けるようにするといった対応が必要となります。

Answer…BZ系薬には依存性がある。服用量が増量することはないものの，減量・中止時の離脱症状により中止が困難化する，臨床用量依存と呼ばれる“隠れた依存”にも注意が必要である。

■FAQ4

BZ系薬の整理や減量や中止のコツを教えてください。

　BZ系薬の中止を検討するには，まずBZ系薬を服用する理由となった原疾患が寛解しているかを考えるとよいでしょう。安定した状態で，良好な治療関係に基づいた適切な情報提供とインフォームド・コンセントを行った上で，漸減・中止をめざしてください。

　漸減においては，ゆっくりとしたペースで減量することが何よりも肝要です。具体的には，2－4週ごとに，服用量の25％ずつ，減薬・中止します。実臨床では「来年の今ごろ半分に減ったら上出来」といったイメージで，時間をかけて減量するほうが適当であると思います。

　減量により症状が再燃した場合には前の用量に戻し，さらにゆっくりとしたペースで減量します。BZ系薬の減薬法に関するメタ解析^1）によれば，認知行動療法，支持的な説明，手紙を渡すなど何らかの介入を併用することで，機械的な減量よりも中止が成功しやすくなります。

　BZ系薬からの離脱のためにBZ系薬間で置換を行う場合は，消失半減期のより長いものへの置換が考えられます。体内からの消失が緩徐となり，消失時に生じる不快な退薬症状が軽減されることが期待されます。

　BZ系薬を必要とする症状に対しての非薬物療法としては，不安や不眠への対処法を指導することになります。不安への対処にはリラクゼーション法や呼吸法などがあり，不眠への対処としては，睡眠衛生指導があります（当科HP^2）にて指導内容の詳細を紹介しています）。

　また「規則正しい生活を送り，適度な食事を摂り，適度な運動をし，アルコールや喫煙などの刺激物を避けること」。これらは，疾患を問わず，健康に生活するための基本的事項です。BZ系薬服用者においても例外ではなく，これらを順守していただくことは，不安や不眠の治療の基本であり，服薬中止と回復への道筋となります。

　上記のような事項についての情報提供のために，患者さん向けの冊子を活用することは有用です。当院でも，BZ系薬についての説明冊子^2）を配布したことが，1か月間のBZ処方患者数の約17％減につながりました。

Answer…減量は，BZ系薬を必要とした原疾患が寛解した状態から，ゆっくりと時間をかけて減量する。時間をかけることの意義は，離脱症状や不安の軽減にある。また，患者への適切な情報提供も大切となる。