（前回の続きである）

治療の標的としてのイオンチャネル
ION CHANNELS AS THERAPEUTIC TARGETS

　イオンチャネルの生理的プロセスは多様性や普遍性を有しており、薬理学的に魅力的な標的となろう。既知の薬剤の中では、約13.4％がイオンチャネルへの作用を持っており治療薬と成り得る。このようにイオンチャネルは、Gタンパク質と共役する受容体の背後に存在する第2の薬理学的な標的としてランク付けされることであろう。

　イオンチャネルを調節する薬剤が双極性障害の治療となり得ることを示唆する証拠が増えてきている。単純な１価陽イオンであるリチウムはBPの第一選択治療である。その作用機序は、未だ明らかにはなっていないが、イオンチャネルの機能に影響を与えるという証拠がある。最近の研究では、マウスの脳組織をリチウムで処理したところ、BPでの治療濃度では、リチウムはナトリウムチャネルを介して細胞内に入り、膜の興奮性を直接変更する外向きの膜電流を抑制することが同定された。論文の著者らは、神経細胞の興奮性を調節しているイオンチャネルは、双極性障害の治療としての標的になり得る可能性があると結論付けた。
Li-Na channel

　リチウムはまた、細胞内のグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）を直接的に強力に阻害する。GSK3βは多くの機能を有しているが、その1つとして電位依存性カリウムチャネルのKCNQ2をリン酸化する作用がある。このKCNQ2のリン酸化はKCNQ2チャネルの活性を低下させ、その結果、M-チャネル電流が減少することが示された。この所見からは、リチウムの治療効果は、KCNQ2のリン酸化に由来すると推測することができる。

　バルプロ酸、ラモトリジン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬（AED）は双極性障害への治療薬として長い歴史を持つが、リチウムと同様に、イオンチャネルの機能を介して、神経伝達や活動電位の発火の調節に影響を及ぼしている可能性がある。双極性障害に対して効果を発揮する抗てんかん薬は、薬剤の有効性に様々な形で寄与しうる多種の分子を標的として作用している可能性があるが、BPに効果を発揮する全ての抗てんかん薬は、細胞内のナトリウムイオンの流れや蓄積を減少する作用（＝神経細胞内のイオン濃度を変更する作用）があることに注目すべきである。

　電位依存性カリウムチャネル、特に、KV7チャネルは、双極性障害の治療薬としての魅力的で新しい標的となろう。KV7チャネルを介することで神経機能への選択的な介入が可能になる。例えば、ezogabine（EZG、一般名retigabine）は最近、部分てんかんの治療薬としてFDAによって承認されたが、EZGはカリウムチャネルエンハンサーである。EZGは、KCNQ2/KCNQ3のヘテロ四量体イオンチャネル複合体を活性化するが、それによってM-電流を促進し活動電位の発火を安定化させることが示されている。この作用を有する薬剤は抗けいれん特性を発揮する可能性が高い。
retigabine

　EZGや他のKV7チャネルエンハンサーの気分安定作用が研究されている。ある研究では、躁病のモデルマウスを使用して、EZG（非選択的なチャネル開孔剤）、ICA-27243（選択的なKv7.4/3チャネル開孔剤）、BMS-204352（Kv7.4/Kv7.5とKv7.７/3の選択的なヘテロ四量体チャネル開孔剤）は、抗躁作用の指標である多動マウスの運動性を減少させた。

　さらに、別の研究では、EZGは、d -アンフェタミン＋クロルジアゼポキシド（AMPH + CDP）マウスの脳グルコース代謝活性を低下させたが、一方で、GSK3βのセリン9のリン酸化のレベルを増加させた。GSK3βのセリン9のリン酸化のレベルの増加はリチウムやバルプロ酸と全く同じような抗躁病薬に共通する分子メカニズムであり、EZGは新規の抗躁病治療になり得ることを示唆していると結論付けられた。

　オープンラベルパイロット研究としては小さいサンプル数（N=10）ではあるが治療抵抗性のBP1型の躁病相におけるEzogabineの効果が評価された。限定されたサンプル数、簡易な試験デザイン、疾患の重症度にも係らず、躁症状スコアの改善が4人の患者で観察された。Ezogabineは、うつ病相を惹起することはなく忍容性は良好であった。さらなる研究が必要である。
（Ezogabineは日本でもいずれ発売されることであろう。治療抵抗性の双極性障害への期待が高まる。）

　注；　他の抗てんかん薬であるCarisbamate（開発中）も双極性障害に効果を有する可能性が既に報告されている。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23986541

　注；　さらに、EZG以外でもカリウムチャネルを開孔させるメカニズムを意識した薬剤の開発が進められている。１例として、KV7カリウムチャネルオープナーとしてのピペリジニルピリミジンアミド（Piperidinyl Pyrimidine Amides）がある。次世代の向精神薬はイオンチャネルに作用する薬剤が主流になるのかもしれない。
new antiepileptics

神経のチャネル疾患
NEURONAL CHANNELOPATHIES

　これまでの分子遺伝学的研究からは、双極性障害の原因（の一部）はイオンチャネル異常（channelopath）である可能性がある。「channelopathy」という用語はイオンチャネルの機能障害を意味する新しい医学用語である。イオンチャネルは、複雑であり、個別に孔を形成し、アクセサリーサブユニットから構成される膜貫通性の糖タンパク質から成る。イオンチャネルの孔は、イオンに対しては不透過性で疎水性の細胞膜を貫通し、帯電したイオンの選択的で受動的な細胞内への輸送を可能にしている。イオン自身の実際の動きはそれ程重要でないが、イオンの動きによって生じた貫通電流という電気的な興奮の導出が生理学的に大きな役割を有している。
　
　これらのイオンチャネルに由来する電流によって神経細胞の活動電位などの電気的信号が調節されている。ナトリウムやカリウムイオンの膜の透過性に対する変化によって生じる一過性の活動電位は、神経伝達物質という符号に変換されて、ニューロン間の情報伝達を促進する電気的なイベントである。ナトリウム（Na +）チャネルは初期の脱分極（または立ち上がり）の活動電位の中心的な存在として関わっており、カリウム（K +）チャネルは、静止電位に戻すための再分極相の中心的な存在として関わっている。

　イオンチャネル遺伝子は、ゲノム全体の1～2％に相当し、少数派でありであり、かつ、他の遺伝子よりも組織に最も特異的に発現している。さらに、イオンチャネルは機能的な特異性も高いく非常に多様である。その多様性は、イオンチャネルとしての機能の１単位を形成するアセンブルファミリーメンバー同士のヘテロマーの様々な組み合わせパターンによって増幅される。さらに、選択的なスプライシングを通じて、サブユニットの構成が変化することよって、イオンチャネルの機能が変化する。イオンチャネルは、様々な組織における広範囲にわたる生理学的なプロセスの役割を有しているが、その一方では、イオンチャネル遺伝子の変異は、しばしば特定の組織のみに特異的な疾患を生じることになる。

　人間のチャネル病の中でもカリウムチャネルは非常に特徴的である。カリウムイオンチャネルの構造や機能は様々であり、他のイオンチャネルのグループよりも種類が多く、そのため生理機能の変質も多様である。特に、KCNQ遺伝子ファミリー（KCNQ1～5 、Kv7.1～5とも呼ぶ）の変異は人のチャネル病としては特徴的である。ヒトの疾患との関連が証明されている10種のカリウムチャネル遺伝子のうち、4種はKCNQ遺伝子のサブファミリーに属する。さらに、5種のKCNQ遺伝子ファミリーメンバー遺伝子中の4種が4つの異なる遺伝病と関連している。多様性、普遍性、機能的な重要性において、KCNQ遺伝子ファミリーは、既に同定されている多くの疾患の病因において重要な役割を果たしている可能性が高い。

　上述したように、2種のKCNQ遺伝子ファミリーのメンバー、KCNQ2とKCNQ3は双極性障害の病因に特に関連しうるであろう。KCNQ2とKCNQ3は、双方ともに、脳内で発現しており、ヘテロマーを形成し、ホモメリック電位依存性カリウムチャネルを構成する。ANK3はニューロンのランビエ絞輪の軸索起始部（AIS）にKCNQ2/KCNQ3チャネルが局在できるような方向性を示す手助けをしている。実際、ANK3ノックアウトマウスではKCNQ2/KCNQ3チャネルの局在性は無くなってしまう。
　
　KCNQ2やKCNQ3のAISにおける重要な役割は、Mタイプのチャネルを形成することであり、Mタイプのチャネルはサブスレッショルド（閾値以下）のM電流を媒介する。これらのM電流は、ニューロンの静止電位を安定させ、活動電位の反復発火を抑制し、ニューロンの活動亢進を防止している。このようなKCNQ2/KCNQ3活性の障害は、ニューロンの活動亢進が生じていくため双極性障害の病因となろう。この仮説を支持するような動物モデルでの研究がある。この動物モデルでは、KCNQ2遺伝子の機能を阻害するような変異によりM電流が抑制され、その結果、神経細胞の過剰興奮、海馬の形態学的変化、認知機能の著しい低下、多動等の行動の変化を示す。興味深いことに、良性家族性けいれん（常染色体優性遺伝）の関連遺伝子としてKCNQ2が同定されている。

M-current

双極性障害とてんかん
BIPOLAR DISORDER AND EPILEPSY

　双極性障害と「てんかん」とは多くが重複する特徴を有し、この２つの疾患は、中枢神経系のイオンチャネル疾患を代表するような表現型だと思われている。てんかんは、繰返えされる突然の発作が起きる脳の障害であり、興奮性の電気信号の異常が原因である。てんかんは、チャネル疾患として証明されているいくつかのサブタイプがあり、イオンチャネルの障害から生じ得る他の中枢神経系（CNS）の疾患を説明するための疾患モデルとして適用することができる。具体的には、イオンチャネルが関与しているという共通の神経生物学的な視点からは、双極性障害とてんかんの間には多くの類似点が存在する。

　双極性障害とてんかんとの間の最も強い類似点の１つとしては、疾患としての経過であり、その経過の形はリズム機能が散発的に障害されるという経過をたどることが多い。双方の疾患は、多くの場合は慢性化に移行し、時には治療抵抗性となる。こういった経過は「キンドリング（kindling）」として知られており、閾値以下の刺激がエピソードが自然に誘発されるようになるまで繰り返されることで生じていくが（発作が繰り返されるごとに発作の域値が下がって発作が起きやすくなっていく、すなわち発火しやすくなっていく）、こういった進行の仕方はてんかんや双極性障害の双方に認められる特徴である。
（キンドリングについて）
kindling

　このキンドリング現象は、ストレスに対して感受性が髙くなるような持続的な生理的変化を脳内に残すと考えられている。てんかんと双極性障害の双方の治療に使用されるような抗てんかん薬、すなわち、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギンは抗キンドリング特性と持つと言われている。

　（注；　抗キンドリング作用は、ジプレキサやエビリファイでは報告されておらず、ましてや、ジプレキサやエビリファイは抗てんかん薬ではない。下流のドーパミンを抑えているだけに過ぎない。ジプレキサやエビリファイは躁病相の急性期では効果は確かにあろうが、維持療法として使用し続けることに関しては疑問である。急性期が過ぎた後の躁病相の維持療法においては、バルプロ酸やラモトリギンなどの抗てんかん薬を使用していた方がキンドリングという現象を防ぐことができ、再発防止や再発時の重症化防止には役に立つのかもしれない）。

　気分障害は、しばしばてんかんと合併する。以前の調査では、双極性障害の患者がてんかんとも診断されることは殆どないという結果であった。しかし、米国における大規模な調査では、てんかん患者の12.2％に双極性障害の症状を有する証拠が見出されたが、これらのほぼ半数（6％）が医師から双極性障害という診断を受けていた。双極性障害が合併する比率は、てんかん患者における他の併存疾患よりも高かった。

　てんかん患者に双極性障害が高率に併存するということは、てんかん患者は強力な気分安定化剤（抗てんかん薬）で治療されていることを考えると不可解である。さらに、発作間欠期不快気分障害（IDD、interictal dysphoric disorder）という気分感情症候群が、てんかん患者の0.1～4.3％で生じることが知られている。（注；　ＩＤＤに関しては、まだ議論の余地があるため、概念としては確立している訳ではないようだ）。
　
　てんかん患者143名の調査では、11.8％の患者がDSM-IVによって双極性障害の診断を受けたが、IDD、てんかん発作、抗てんかん薬の治療とは無関係な「純粋な」双極性障害と考えらたケースはわずか1.4％であった。IDDの症状は、てんかんの神経症状とは生理学的には異なる病態だと考えられているが、これらの双極性障害の様な症状の病因が双極性障害自体とどのように関連しているかは不明なままである。いずれにしても、てんかんと双極性障害の症状が類似している点からは、イオンチャネル疾患という共通の病態生理メカニズムを示していると推測するのが妥当であろう。

　てんかんと双極性障害はイオンチャネル疾患としてオーバーラップしていることを支持するような、てんかんと精神病の家族を調査した疫学所見がある。てんかん患者は、広義の精神病のリスクが通常よりも5.5倍に増加し、統合失調症のリスクは8.5倍に増加し、双極性障害のリスクは6.3倍に増加することが見出された。また、親がてんかんを有する場合は、親がてんかんの病歴を有さないケースと比較して、子供が精神病を有するのリスクは2倍に増加し、逆に、親が精神病の病歴を有する場合は、子供がてんかんを有するリスクが2.7倍に増加していた。

　双極性障害とてんかんとの間には最終的に並立している１つの事象があるが、それは治療薬が重複していることである。注目すべきことに、カルバマゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸などの多くの抗てんかん薬は、双極性障害にも有効である。実際に、バルプロ酸は急性躁病だけでなく、躁病予防の第一選択薬だと考えられている。リチウムやバルプロ酸という１次選択剤の単剤治療で反応しない場合は、カルバマゼピンやラモトリギンが気分安定剤の2次選択剤の中心となる。ラモトリギンは、双極性うつ病に対して特に有効であることが示されている。
　
　注；　ラモトリギン（LTG）を双極性うつ病や双極性障害の維持療法の第一選択剤にすべきかは、まだ議論されている。LTGが既にガイドラインでは推奨グレード「A」になっている国もあるが、異論もある。LTGは、電位感受性ナトリウムチャネルを遮断することにより、ナトリウム依存性のグルタミン酸の放出を阻害することで抗てんかん作用を発揮する。さらに、LTGは、N型カルシウムチャネルを遮断し、カリウムの外向き電流を介して神経の興奮性を減衰させることで効果を発揮する。うつ病の動物モデルでは、強制水泳実験における無動の時間をLTGは短縮した（＝ラモトリギンには抗うつ効果あり）。その作用はナトリウムチャネル開孔剤によって逆転したため、ナトリウムチャネルのブロッキングがLTGの抗うつ機構であると推察されているが、まだ、詳しく解明されている訳ではない。
　　
　これらの抗てんかん剤の作用機序は、双極性障害に対する場合とてんかんに対する場合では必ずしも同じではないかもしれないが、治療薬がオーバーラップしている点からは、双極性障害とてんかんのと間には、少なくともいくつかの共通した病態生理（＝イオンチャネル疾患）が存在していることが推測される（既知の抗てんかん薬の作用機序。下図）。

antepileptics
 
考察
DISCUSSION 

　過去数十年にわたり、多くの労力と資源が双極性障害の遺伝的寄与を研究に費やされてきた。決定的な障害を引き起こす遺伝子はまだ何も示されてはいないが、多くの発見によって、双極性障害の複雑な遺伝子的構造のごく一部が解明された。双極性障害では、イオンチャネルの構造と制御に関連する種々の遺伝子が関与しているという証拠は、以前の連鎖研究などでも示されていた。最新のGWASによる遺伝子のSNPや経路分析でも、イオンチャネルの機能が関連していることが支持されている。
　
　双極性障害の疾患としての経過、特にそのエピソードの性質は、イオンチャネル疾患としてのパラダイムに合致する。疫学的な証拠だけでなく、生物学的にも双極性障害はイオンチャネル疾患であるという妥当性があり、神経活動に大きな影響を及ぼすイオンチャネル遺伝子は、双極性障害の病因として注目すべきである。現在、双極性障害のイオンチャネルへの焦点は、カルシウムイオンチャネルに集まっているが、カリウムイオンチャネルも病因に寄与しており、さらなる研究に値するものであるということを確認してほしい。

　双極性障害の感受性に寄与する遺伝子の同定をすることが重要である。双極性障害の遺伝子メカニズムを解明することは、副作用が少なく、より効果的な治療法をとなる薬剤開発を促進し、新たらしい治療の標的を明らかにしてくれる。さらに、遺伝子スクリーニングを介した双極性障害の診断方法を開発することができるようになる。疾患遺伝子の同定は、疾患の原因となる遺伝子の異質性を有するような疾患の場合には、特に臨床的に大きな意味がある。なぜならば、治療の過程は疾患の病因（疾患遺伝子）に依存するからである。
　
（論文終わり）

　なお、今回は双極性障害におけるカリウムイオンチャネルに限定した内容だったのだが、多くの精神疾患が多くのイオンチャネルに関連することが示されていることに注意してほしい。
　
　下のレビューは、精神疾患とのイオンチャネルとの関連性についてのレビューであり、このレビューも参考にして頂ければ幸いである（膨大な論文であり、読むのが大変ではあるが一読の価値はある）。

　簡単に要約すれば、カルシウムイオンに関連する遺伝子としては、CACNA1C、 CACNG2,4,5、CACNA2D4などの遺伝子が、双極性障害、統合失調症、大うつ病、自閉症スペクトラム障害、ADHD、ティモシー症候群などに関与していることが示されている。
　
　ナトリウムイオンに関連する遺伝子では、SCN1A、SCN2A、SCN3Aなどの遺伝子が、自閉症スペクトラム障害、てんかん、Dravet症候群などに関与することが示されている。
　
　カリウムイオンとしては、既に触れられたKCNQファミリーやKCNHファミリー、KCNJファミリーなどが、双極性障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、自己免疫神経精神障害、学習障害、てんかんなどに関与していることが示されている。
　
　個々の遺伝子がコードするイオンチャネルの具体的な構成要素や疾患に関わるメカニズムについては論文で詳しく解説されているので論文を参照してほしい。
　
　なお、下の表に簡潔にまとめられているので参照して頂きたい。

　なかなか病状が安定しない精神疾患のケースでは、イオンチャネルに作用する薬剤をトライするのも有効な対処法の１つとなろう。特に、カルシウムチャネルにマイルドに作用するプレガバリン（リリカ）は多くの精神疾患への補完的な薬剤として応用できる可能性がある。血圧に注意しつつカルシウム拮抗剤を試す方法もあろう。さらに、日本でも治験が始まるであろうカリウムチャネルに作用するretigabineなどのKV7チャネルを開孔する薬剤は、ドーパミンの神経伝達の過剰をも抑制できるようであり、統合失調症にも効果が期待できるものと思われる。