ホジキンリンパ腫（ほじきんりんぱしゅ）

悪性リンパ腫は、白血球の中のリンパ球が悪性化したがんで、全身のリンパ節が腫（は）れたり、腫瘤（しゅりゅう）ができたりする病気です。リンパ球とは、体内への侵入物から体を守る免疫の働きを担っている細胞です。この悪性リンパ腫には、大きく分けて「ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」があります。これは、腫れたリンパ節や腫瘤を診断のために手術などで採取（生検といいます）し、その組織を顕微鏡で見て分類します。ホジキンリンパ腫は、基本的にリードーシュテルンベルグ細胞やホジキン細胞など、特徴的な大型細胞が認められることで診断されます。

悪性リンパ腫は、わが国では、年間10万人あたり７〜８人に発生しますが、そのうちホジキンリンパ腫は約10％程度を占めます。

ほとんどの方が、リンパ節の腫れや腫瘤を症状として、病院に来ます。最も多い病変部位は頸部リンパ節で、半数以上の患者さんに腫大を認めます。そのほか、頻度の高い部位として縦隔（じゅうかく）リンパ節、腋（わき）の下のリンパ節、腹部大動脈領域のリンパ節、脾臓（ひぞう）等があげられます。リンパ節の腫れは、痛みを伴わないことが多く、ゴムまりのような硬さで触れます。腫瘤の部位によっては、それによる圧迫症状が出現することもあります。このように、病気を自覚してから病院を受診することが多く、健康診断などでホジキンリンパ腫が発見されることは比較的まれです。

その他の症状では発熱、体重減少、寝汗等がありますが、ホジキンリンパ腫に特徴的な症状ではありません。発熱は微熱程度のこともありますが、ペルーエプスタイン型発熱といって、高熱期と無熱期を繰り返すこともあります。また、かゆみを伴う皮疹（ひしん）が出現したり、アルコールを飲むと病気の部分に違和感や痛みが生じたりすることもありますが、頻度は高くありません。

ホジキンリンパ腫は、顕微鏡を用いた病理組織検査によって数種類に分類されます。大きくは、「結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫」と「古典的ホジキンリンパ腫」に区別されています。大部分を占める古典的ホジキンリンパ腫は、さらに「結節硬化型」、「混合細胞型」、「リンパ球豊富型」、「リンパ球減少型」に分類されます。古典的ホジキンリンパ腫の中の４つの病型では、リンパ球減少型の予後が若干不良であるという報告もありますが、現時点では、これらの古典的ホジキンリンパ腫の病型の間での治療反応性や予後について、大きな差はないとされています。

一方、古典的ホジキンリンパ腫と結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の間では、若干、治療反応性や予後が異なるといわれています。結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫は、後で述べる臨床病期の早期で発見されることが多く、Ｉ期、II期を合わせると80％程度になります。病気の勢いも比較的ゆっくりしている傾向にあり、I期の患者さんを対象とした報告では、無治療での生存の中央期間が16年であったとされています。治療方針は、古典的ホジキンリンパ腫と同様な選択がされます。化学療法や放射線療法は、晩期合併症として二次発がんがありますので、このように比較的予後が良好な結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者さんに対しては、治療強度を工夫したほうがよいという意見もありますが、まだ今後の検討を要します。

悪性リンパ腫の場合、病気の広がりを正確に把握することは大変重要だとされています。それは、その広がりの程度の違いにより予後（悪性リンパ腫発症後の生存期間など）が異なったり、治療法が異なったりする場合があるからです。悪性リンパ腫の広がりは、臨床病期として評価します。これはホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫とも、同様の方法で評価します。

これまでの経過の把握、注意深い診察（リンパ節の腫れの部位や大きさ、扁桃腺（へんとうせん）の腫れ、肝臓や脾臓の腫れ、皮膚の異常等を調べます）、採血（赤血球数、白血球数（好中球、リンパ球等の割合を含みます）、血小板数、肝機能、腎機能、感染症の有無等を調べます）、骨髄検査（骨髄穿刺（こつずいせんし）または骨髄生検により、骨髄にリンパ腫細胞が混ざっていないかを検査します）、CTスキャン（頸部、胸部、腹部、骨盤部等の検査を行い、体内でのリンパ腫の広がりを評価します）、ガリウムスキャン（アイソトープの注射をしたあと撮影しますが、全身のリンパ腫の広がりを評価できます）、胃内視鏡（胃、十二指腸に病変がないかを検討します）などを行い、病気の広がりを検討します。必要に応じてMRI検査、超音波検査、髄液検査なども行います。最近ではPET検査を取り入れ、病期診断の精度を向上させる方向にあります。

以上のような検査で、病気の広がりを正確に把握し、臨床病期分類を行いますが、悪性リンパ腫の場合、「Ann Arbor 分類（Cotswolds 改訂）¹⁾」を用いてＩ期、II期、III期、IV期の４つに分類します。また、画像的な診断方法の場合、リンパ節の腫れが病変であると評価できるのは1.5cmを越える大きさの場合です。

早期ホジキンリンパ腫とは、上記の病期分類で I 期と II期を指します。ただし、Ｂ症状、巨大腫瘤等があるとＩ期、II期でも予後が若干不良になることもありますので、早期として扱わないこともあります。

以前は、早期ホジキンリンパ腫の治療は放射線療法が中心でした。放射線治療単独の場合、再発が多い一群があることがわかってきました。種々の研究で、予後不良因子（生存にとって不利益な因子）とされたものは、がん量（巨大ながんの存在、病変数が多い）、宿主因子（年齢が高い、男性である、赤血球沈降速度が速まっている、Ｂ症状がある）等です。これら予後不良因子が存在しない、もしくは少ない臨床病期IまたはIIが、「予後良好早期ホジキンリンパ腫」、予後不良因子が多く存在する臨床病期IまたはIIが「予後不良早期ホジキンリンパ腫」と分類されます。

歴史的には、病期分類は開腹生検が行われ、病気の広がりを顕微鏡レベルで検討していました（病理病期といいます）。しかし、近年の画像診断法（CTスキャンなど）の発達により、患者さんに大きな負担を与える開腹生検は行わなくなってきました。病理病期で診断していた時代はホジキンリンパ腫の標準的な治療は放射線療法で、リンパ腫の病変の存在する部分を中心に、広範囲に放射線照射していました。早期ホジキンリンパ腫の場合、全リンパ領域から骨盤部を除いた部分へ照射する方法（Subtotal Lymphoid Irradiation：STLI）などで治療されていました。しかし広範囲にわたる放射線治療では、二次発がんや肺、心臓に対する遅発性有害反応が問題となってきました。また、放射線の照射範囲外からの再発も、ある程度起こります。特に、画像診断中心の臨床病期を採用した場合、微少な病変を見落とすこともあり、最近は放射線治療単独で治療することはほとんどなくなりました。

しかし、予後不良因子がない臨床病期Ｉ期（Ｂ症状なし、40歳以下、女性、結節硬化型またはリンパ球豊富型、血沈50ｍｍ以下、縦隔に巨大腫瘤なし）は、マントル照射（頸部から腋の下および縦隔への放射線治療）のみで６年の無再発生存率が66％という報告もあり、一部の早期ホジキンリンパ腫の治療として放射線単独療法が選択されることもあります。

早期ホジキンリンパ腫の最近の治療は、化学療法と放射線療法を併用することが増えています。これは、化学療法を併用することにより、治療効果を改善すること（特に予後不良の早期ホジキンリンパ腫）や広範囲の放射線照射野を縮小することを目標としています。

化学療法として通常採用されているのは、進行期のホジキンリンパ腫の標準治療として確立している「ABVD（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）療法」です。進行期のホジキンリンパ腫の場合、この治療を６〜８コース行いますが、早期ホジキンリンパ腫の場合は４〜６コースに減らすことが一般的です。併用する放射線療法としては「領域照射」という方法（病変があったリンパ節領域のみを限定して放射線治療を行う）が一般的で、広範囲のSTLI（全リンパ領域から骨盤部を除いた部分に照射する方法）を併用した場合と同等の治療効果が期待されます²⁾。領域照射を行った場合は、STLIに比べて放射線による有害反応が少なくなることが予想されます。この治療法を行った場合（ABVD療法４コースと領域照射またはSTLIの併用）、12年の無再発性生存率が90％を越えたと報告されています（対象は予後不良IA期、IB期と予後良好・不良を問わないIIA期）²⁾。

最近は、予後不良因子のない早期ホジキンリンパ腫に対して、ABVD療法を２コースに減らしたり、ABVD療法の組み合わせから一部の薬剤を除いたりして、有害反応の少ない治療法を確立していこうとする研究も進んでいます。

領域照射の放射線投与量は、一般的には36〜40グレイです。予後良好な患者さんに対しては、この放射線量を減らすことが可能か否か検討されています。

これらの研究から、現時点での早期ホジキンリンパ腫の標準治療は、ABVD療法４〜６コースと、領域照射療法の併用であると考えられています。この治療法は、臨床病期でIIA期までが適応であると考えられています。IIB期では、進行期ホジキンリンパ腫に準じた治療法が選択されます。実際の治療法は下記のとおりです。ABVD療法は第１日目と第15日目に２回治療して１コースとし、４週間隔で繰り返します。なお、わが国では、ダカルバジンの投与量を2/3の250mg/m²に減量した変法も、しばしば行われています。

進行期ホジキンリンパ腫は、病期分類でIII期とIV期を指します。ただし、Ｂ症状や巨大腫瘤などがあると、Ｉ期、II期でも予後が若干不良になることもありますので、進行期として扱うこともあります。

進行期ホジキンリンパ腫の予後を予測する指標をつくるために、5,141例の患者さんの情報を集めて解析しました。この研究により、以下の７つの因子が予後不良因子であることがわかりました。

• 血清アルブミンの値が４g/dl未満である
• ヘモグロビンの値が10.5g/dl未満である
• 男性である
• 臨床病期がIV期である
• 年齢が45歳以上である
• 白血球数が15,000/μl（1μlあたり15,000個）以上である
• リンパ球減少がある（600/μl未満または白血球数の８％未満）

以上の７つの因子のうち、いくつ該当するかである程度予後が予測できることがわかりました。これを国際予後スコア（International Prognostic Score：IPS）といいます。

進行期ホジキンリンパ腫の治療は、化学療法が中心になります。1960年代からは、「MOPP療法（メクロレタミン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン）」という治療が開発され治療効果を上げてきましたが、治癒率が50％程度にとどまることや、二次発がんや不妊などの遅発性有害反応の問題もあり、治療法の改善が望まれていました。1970年代になり、早期ホジキンリンパ腫の項でも述べましたが、ABVD療法が開発されました。その後、MOPP療法、MOPP/ABVD療法、ABVD療法の３つの効果をみる比較臨床試験が行われました。その結果、ABVD療法を含む治療法がMOPP療法より優れていることが明らかになり、ABVD療法が標準治療として認知されました^4）。治療効果としては、５年の全生存割合が70〜80％程度に達しています。進行期ホジキンリンパ腫の場合、ABVD療法は通常6〜8コース行います。

最近、ドイツのホジキンリンパ腫の研究グループから、治療強度を高めた治療法で進行期ホジキンリンパ腫の治療効果を改善出来た、という報告がされました。その治療法は、「BEACOPP療法」または「増量BEACOPP療法」といわれる治療法です5)。BEACOPP療法は、ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロファスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロンからなる治療法です。増量BEACOPP療法は、顆粒球増多因子（Granulocyte Colony-stimulating Factor：G-CSF）を投与することによって、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミドの量を増量しています。これらの治療法を「ABVD類似療法（COPP/ABVD）」と比較したところ、BEACOPP療法群のほうが生存率で優れていたと報告されました。ただし、多くの薬剤を使用する治療法であり、二次発がん（白血病など）などの危険が増加する可能性も指摘されています（特に増量BEACOPP療法）。また、ABVD療法との直接の比較研究ではなかったため、本当にBEACOPP療法群がABVD療法に勝っているかは現時点では不明です。しかし、今後は進行期ホジキンリンパ腫患者さんの中の予後不良と考えられる患者さんに対しては、このような治療強度を増した治療法の評価が必要であると考えられます。

これらの研究から、現時点での進行期ホジキンリンパ腫の標準治療は、ABVD療法6〜8コースであるといえます。6コースで治療を終了してもよいとされる患者さんは、4コース目までに完全寛解に至った方とされています。

実際の治療法は下記のとおりです。ABVD療法は、第１日目と第15日目に2回治療して1コースとし、4週間隔で繰り返します。

最初の治療が放射線療法のみであった場合は、再発後に化学療法で治療することで、高い治療効果が得られます。特に、再発した時点の病期がIA、IIA期であった場合は、10年の無再発生存率（再発せずに生存している患者さんの割合）は90％、IIIA期でも60％に達します。ただ、再発時にIV期であったりＢ症状があったりすると、この確率は30％程度に低下します。

最近は、最初から化学療法を行うことがほとんどです。そのため、再発時に若年者であれば、自家造血幹細胞移植を併用した大量化学療法を組み込む方向にあります。以前は、早期再発（1年以内の再発）に限って、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法が有用であるとの見解がありました。しかし2002年のヨーロッパからの報告では、1年以内の再発もそれ以降の再発も、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を行うと、通常の化学療法での治療に比べ、無再発での生存が延長するとされました⁶⁾。ただ、生存期間については、統計的に有意差は得られていません。この研究では、通常化学療法は「Dexa-BEAM（デキサメタゾン、カルムスチン、エトポシド、シタラビン、メルファラン）」、大量化学療法は「BEAM（カルムスチン、エトポシド、シタラビン、メルファラン、同様の薬剤を使用していますが、Dexa-BEAMに比べ薬剤の量が非常に強力です）」が採用されています。この治療は、日本では使用できない薬剤（カルムスチン）が含まれているので、そのままでは日本で施行できません。ホジキンリンパ腫の再発に対する現在の標準的な治療の方向性は、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法であるといえます。

また、ホジキンリンパ腫の再発時に同種造血幹細胞移植が行われることがありますが、まだ有用性は確立されていません。ただ、最近の前処置（ぜんしょち）の強度を軽減するミニ移植などの進歩により、安全性が向上しています。そのため、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法施行後の再発例などを対象に、有効性があるかどうかの検討がされています。

ホジキンリンパ腫は、化学療法と放射線療法の進歩により、治癒する患者さんが増えています。一方、治療後の晩期に発生する有害反応が問題となっています。

その1つに不妊の問題があります。MOPP療法を行っていた時代は、男性の永久的な無精子症は避けられませんでした。ABVD療法では一時的な無精子症を来すものの、多くの場合回復するといわれています。女性の場合は、骨盤に放射線照射が行われると卵巣機能が著しく傷害されます。化学療法のMOPP療法で治療された場合、年齢にもよりますが、約40％で無月経を来すとされます。しかしABVD療法の場合は、その頻度はかなり低くなります。

二次発がんも、重大な晩期毒性の1つです。化学療法単独や化学療法と放射線療法の併用において、白血病などの発症リスクが高まります。特に化学療法と広範囲の放射線療法を組み合わせると、頻度が上がるとされています。MOPP療法を含む治療の場合、治療終了10年後の急性白血病のリスクは3％程度ですが、ABVD療法の場合は1％未満であると考えられています。この二次性白血病の発生のピークは、治療終了後4〜6年です。しかし、その後は固形がんの発生頻度が上昇します。特に肺がん、乳がんの発生には注意を要します。

そのほかにも、心筋梗塞などの心血管系への毒性や肺機能障害、甲状腺機能低下症等のリスクも上昇するといわれています。