慈恵医大の記者会見　今回のディオバンを巡る不正論文問題は、京都大学の由井芳樹講師が12年4月に英医学誌「ランセット」でＪＨＳ試験に疑義を訴えてから本格的に「炎上」し始めた。しかし、ＪＨＳと、ＫＨＳの結果については、かなり前から専門医の間で「おかしい」と訝る声が出ていた。

　ディオバンを投与すると、それ以外の薬（ＡＲＢを除く）を投与した患者に比べて脳心血管イベントを39％抑制できる──。ＪＨＳ（約3000例、追跡3年半）の試験結果がランセットに掲載されたのは07年だった。過去に、海外で同様の大規模臨床試験がいくつもあったが、いい結果はなく、ディオバンなどＡＲＢは、それ以外の薬剤に比べて脳心血管イベントを抑制するどころか、逆に増やすという見解もあったくらいだったので、ＪＨＳの結果は衝撃的だった。しかし、首を傾げる専門家も多かった。例えば、東京大学大学院の山崎力教授（医学系研究科臨床研究支援センター）は09年初頭に発刊された著書『医学統計ライブスタイル』（ＳＣＩＣＵＳ発行）のなかで、この試験結果を「限りなく黒に近い灰色」と断じている。

　医師と患者が投与する薬を予め知ったうえで試験をするＰＲＯＢＥ法が採用され、エンドポイントに医師の判断でどうにでもなる「狭心症による入院」と「心不全による入院」が入っていたからである。入院させるかどうかは医師の判断次第で、バイアスが働きやすい。実際、ディオバン投与群と非投与群で、脳卒中や心筋梗塞は差がついていないのに、狭心症と心不全の入院は、圧倒的にディオバン群が少ない。山崎氏は、それが39％のイベント抑制という驚異的な結果数値につながったと見て、「黒に近い」と言い切っている。

　そして09年、今度は欧州心臓病学会誌がＫＨＳ（約3000例、追跡3年半）の試験結果を掲載する。ディオバン群が非ＡＲＢ群に比べて脳心血管イベントを45％減少させる──。ＪＨＳを上回る驚愕の数値だった。しかし、学会発表の舞台上で、欧州の専門医が、この結果を怪しんで、冷ややかなジョークを飛ばした。「本当にしてはかなりよすぎる。実の母親にはＡＣＥ阻害薬を使うけど、嫁の母親ならＡＲＢでもいいかな」。

　ＫＨＳもＪＨＳと同様にＰＲＯＢＥ法を採用し、エンドポイントに狭心症や心不全による入院を使っていた。東京都健康長寿医療センター顧問の桑島巌氏が09年の日本高血圧学会で疑義を唱え、大論争となったこともある。

外国人「指南役」の��謎��

　データ操作以前の試験デザインで、これだけ疑義が生じていたのである。ＪＨＳ、ＫＨＳには海外医学誌に論文を投稿する際の「指南役」として、スウェーデンの医師、ビヨン・ダーロフ氏が参加している。どうやら投稿にも「コツ」があるらしい。ダーロフ氏は、ＰＲＯＢＥ法を考案した故ハンソン教授の弟子筋に当たるとされるが、ＪＨＳとＫＨＳのエンドポイントに、狭心症と心不全の入院が入っていることを知っていたのだろうか。現時点では、わからない。

　論文を掲載したランセットや欧州心臓学会誌に対しては「どうして査続が通ったのか理解に苦しむ」との指摘がある。「権威ある医学誌」と言われるランセットは昨年、由井教授の疑義を掲載、今後、ＪＨＳ論文を撤回することになりそうだが、今さらネットサイトの管理人のように、「我われは議論の場を提供しているだけ」と開き直ることはできまい。査読体制の再検証と引き締めに迫られるだろう。

　ディオバン問題には、もうひとつ忘れてはならない重要な背景がある。企業間の熾烈なプロモーション合戦である。今回の問題で、あたかもディオバンだけが売上げを伸ばしていたかに言われるが、実は、そうではなく日本のＡＲＢ市場全体が海外に比べて異常に大きいのである。各企業がお互いに切磋琢磨してプロモーションを強化し、市場を膨らませてきた。しかし、果たしてそこに行き過ぎはなかったか。再考するいい機会だ。