厚生労働省のウイルス性肝炎に対する最新の治療法の標準化を目指す研究班では、最新のエビデンスに基づいてガイドラインの改訂を毎年行っています。

B型慢性肝炎の治療は、HBV DNAを持続的に陰性化することが重要なことは、昨今報告されている核酸アナログの長期治療のデータからも明らかであります。
しかし、肝発癌にはHBV DNAだけではなく、その他の因子も関与することが最近明らかになってきました。
つまり、HBV DNA陰性化でALTが正常化すれば、肝発癌が抑制されますが、HBs抗原陰性化が起こると、さらにより一層、肝発癌が抑制されるという研究があります。
こうしたことを受け、平成25年のガイドラインでは、 HBs抗原の陰性化も目指すべく、核酸アナログ製剤とインターフェロンの使用によるHBV DNA量の持続的な抑制とHBs抗原陰性化を第一の治療目標とすることを基本方針としました。

具体的な治療戦略に関しては、従来どおり、自然経過ではセロコンバージョンやインターフェロンによる治療効果が期待できる35歳未満とそれ以上で分けていますが、治療開始基準は35歳未満あるいは35歳以上、HBe抗原の陽性あるいは陰性に関わらず、HBV DNA量が4.0 log copies/mL以上でALT値が31IU/L以上としました。

さらに、肝発癌の高リスク群である肝硬変に関しては、HBe抗原の陽性、陰性の有無、ALTの値に関わらず、HBV DNAが2.1 log copies/mL以上であれば治療を開始するようにしました。よりDNA量に基づき厳格に規定したことが特徴です。
また、高ウイルス量の症例では、インターフェロンの投与によってもHBe抗原やHBs抗原の陰性化が得られにくいことより、7.0 log copies/mL以上の場合にはバラクルードの先行投与を考慮することとしました。

一方の35歳以上の治療としてバラクルードを第一選択薬とすることに変わりはありません。

実際に、核酸アナログ製剤によるB型慢性肝炎の治療は長期にわたるため、耐性株の出現が問題になります。

そこで、ラミブジン単剤投与例については、耐性株出現に対する懸念から、従来よりバラクルードへの切り替えもしくはアデホビルの併用を推奨しています。
ラミブジン耐性株出現の場合には、アデホビルの併用をする治療指針でありました。しかし、アデホビルの長期投与例では腎機能が低下し、さらにFanconi（ファンコニー）症候群と呼ばれる骨折を引き起こすことが明らかになってきました。

そこで、それらの予防を目的にアデホビルの減量の基準を策定しました。
Fanconi症候群による骨折の機序は、まず始めに血清のリン値が低下し、その後eGFRが低下して、骨折が生じます。
そのため血清のリン値が2.5mg/dl未満で持続したり、アデホビル開始時と比較してeGFRが30%低下した場合。さらに、リン値が2.0mg/dl未満であれば、eGFRの低下に関わらずアデホビルを隔日投与に減量するようにしました。

各核酸アナログ製剤の5年投与例での耐性株出現率はこちらに示すとおりです。

日本では多剤耐性株の出現はごくわずかでありますが、多剤耐性株を出現させないためにも、まず、1剤での薬剤耐性を起こさせないようにすることが重要です。
そのため、第一選択薬として耐性率が最も低いバラクードを投与することが推奨されています。
なお、いずれの核酸アナログ製剤にも耐性を示す多剤耐性株出現例では、バラクルードもしくはラミブジンに現在未承認薬ではありますが、テノホビルを併用することを選択肢のひとつとしました。

最後に「免疫製剤・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン」を掲載しました。未だにB型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎での死亡報告が絶えません。

薬剤や他の疾患により、モニタリングの期間など、現在厚生労働省の研究班で検討されていますが、現状では、リウマチ治療や癌治療における免疫抑制状態や化学療法を行う際には、本ガイドラインに沿った再活性化予防を行っていただきたいと思います。

我々の研究班では最新の適切なB型肝炎治療が広く行われることを目的として、エビデンスの収集と解析に基づくガイドラインの改正を毎年行っています。
平成25年度のガイドラインでは、肝発癌抑制のためのHBV DNAの抑制を求めました。
また、各抗ウイルス薬の切り替えや減量基準を明確に記載しました。
このガイドラインが活用されることで、多くの臨床現場で適切なB型慢性肝炎治療が提供されることを期待しております。