薬作り職人のブログ

本日、2012年度ノーベル化学賞の受賞者が発表されました。受賞したのは、米デューク大学のロバート・レフコウィッツ教授と、米スタンフォード大のブライアン・コビルカ教授の二人です。

受賞内容は「Gタンパク質共役型受容体の研究」。「Gタンパク質共役型受容体の研究」の研究を通じて、細胞外から細胞内への情報伝達がどのように行われるかを解明した功績が評価されての受賞です。

体の中の細胞は、ホルモン、神経伝達物質などの様々な物質によって機能調節を受けます。これは、細胞の外からの命令が細胞内に伝わった結果、細胞機能に関わる仕組みのスイッチが入る（もしくは切れる）ことを意味します。レフコウィッツ教授とコビルカ教授は、このスイッチの構成要素であるGタンパク質共役型受容体の正体を突き詰め、どのようにしてスイッチの切替が行われているのかを解明したのです。

彼らが注目したのは、アドレナリンという生体内ホルモンでした。アドレナリンを動物に投与すると、心臓の収縮力増加が起こります。これは、細胞外のアドレナリンが心臓の細胞表面の「何か」に作用し、心臓の細胞内の機能をコントロールしているからだと考えられます。この「何か」は、薬理学の世界では「受容体」という概念として存在していました。彼らが取り組んでいた受容体はβアドレナリン受容体とよばれていましたが、実際にそれがモノとして実在するのか、実在するとしたらどのような分子なのかは確認されていませんでした。

レフコウィッツ教授は、まず受容体が細胞表面に存在することを受容体結合試験という方法で示しました。アドレナリンと同じ作用を示す化合物に放射性同位元素（ラジオアイソトープ）で目印を付け、細胞の表面に目印をつけた化合物が存在することを示したのです。概念としての受容体が、この結果で一歩「モノ」に近づきました。

次に、レフコウィッツ教授が取り組んだのは、受容体から細胞内に情報を伝える仕組みです。アドレナリンを細胞に作用させると、細胞内でサイクリックAMPという物質の量が増えます。サイクリックAMPは細胞表面のアデニル酸シクラーゼという酵素によって作られます。したがって、βアドレナリン受容体とアデニル酸シクラーゼが、どのような仕組みで結び付けられているのかが問題となります。

レフコウィッツ教授は、Gタンパク質というタンパク質がβアドレナリン受容体とアデニル酸シクラーゼの仲立ちをしているというモデル（ ternary complex model）を考案しました。このモデルでは、βアドレナリン受容体にアドレナリンが結合すると、βアドレナリン受容体受容体の構造が変化して、Gタンパク質と相互作用できるようになります。βアドレナリン受容体との相互作用によってGタンパク質は活性化し、アデニル酸シクラーゼを活性させてサイクリックAMPを増加させます。様々な実験事実は、このモデルを支持するものでした。βアドレナリン受容体のように、Gタンパク質と相互作用することにより細胞内に情報を伝える受容体は、Gタンパク質共役受容体（G protein-coupled receptor; GPCR）とよばれることとなりました。

ternary complex model（Wikipwdia "G protein-coupled receptor"）

次のステップは、βアドレナリン受容体を「モノ」として確認する作業でした。レフコウィッツ教授はβアドレナリン受容体を「タンパク質」として単離することに成功しました。単離されたタンパク質のアミノ酸配列を元に、レフコウィッツ教授とコビルカ教授はβアドレナリン受容体の遺伝子配列を決定しました。この段階で、βアドレナリン受容体はモノとして確認されたことになります。

このようにして確認されたモノとしてのβアドレナリン受容体は、アミノ酸がつながった紐が７回細胞膜を貫通する「７回膜貫通型」という特徴を持つことがわかりました。そして、それまでに見つかっていたGPCRに関しても、この「７回膜貫通型」という特徴を共通して持つとこがわかりました。このことから、この構造（を構成する遺伝子配列）を釣り針とすることで、他のGPCRを発見することができるようになりました。

GPCRの7回膜貫通型構造の模式図（Wikipwdia "G protein-coupled receptor"）

 

IUPHAR DATABASE | G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR LIST

GPCRのリスト（国際薬理学連合）

そして、GPCRのモノとしての実体を、「形」という形で明確にしてくれたのが、コビルカ教授です。コビルカ教授は、X線構造解析という方法で、βアドレナリン受容体の形、βアドレナリン受容体とGタンパク質の相互作用の形を調べました。この研究は非常に難しいものだったのですが、コビルカ教授はβアドレナリン受容体の姿を2007年に明らかにしました。そして、2011年には、βアドレナリン受容体とGタンパク質とが相互作用する姿（β2アドレナリン受容体とGタンパク質の複合体）を明らかにしました。概念としての受容体、Gタンパク、ternary complex modelが、実体ある形として確認されたのです。

β2アドレナリン受容体とGタンパク質の複合体

（Wikipwdia "G protein-coupled receptor"）

このように、βアドレナリン受容体についての一連の研究から、レフコウィッツ教授とコビルカ教授は「細胞の外から中へ情報がどのように伝わるのか」という仕組みの一端を解明しました。「細胞の外から中への情報伝達を制御する」というのは、そのまま医薬品としての働きにつながります。レフコウィッツ教授とコビルカ教授の研究は、医薬品の作用メカニズムの解明に大きな役割を果たし、これからの医薬品開発にも大きな影響を与える偉大な仕事です。

最後に、GPCRを標的とする医薬品の一例をお示しします（日本での商品名）。これらに続く、GPCRを標的とした薬剤が開発されることを期待したいと思います。

ホクナリン（喘息）、モルヒネ（鎮痛薬）、イミグラン（偏頭痛）、ナウゼリン（吐き気止め）、アレジオン（アレルギー）、ガスター（胃潰瘍）、ブロプレス（高血圧）、インデラル（高血圧）、ミニプレス（高血圧）、メトリジン（低血圧）、レミッチ（かゆみ）、ベシケア（頻尿）、ハルナール（前立腺肥大症）、ミニリンメルト（夜尿症）、レキップ（パーキンソン病）、イムセラ（多発性硬化症）、ロゼレム（睡眠薬）、セレネース（統合失調症）、オパルモン（血流改善）、レスキュラ（緑内障）、ブスコパン（鎮痙薬）、リュープリン（前立腺がん）、HCG（排卵誘発剤）、ウテメリン（早産防止）、、

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