現在から2年前の北朝鮮。美しいブロンドの女性・ソルト(アンジェリーナ・ジョリー)が厳しい拷問を受けていた。果てしなく続くかと思われたその地獄から彼女を救ったのは、昆虫学者のマイク(アウグスト・ディール)。CIAの分析官であるソルトは、クモの生態調査のために北朝鮮を訪れたマイクに身分を偽って同行していたのだが、そうとは知らないマイクのひたむきな行動がソルトの命を救ったのだった。
そして2年後。ソルトはマイクと穏やかな結婚生活を送りながら、CIAのロシア担当分析官として働いていた。マイクとの結婚記念日の当日。ディナーのために定時で退社しようとしていたソルトは、同僚から呼び止められた。表向きは一般企業を装っているCIA本部に、ロシアからの亡命者がやってきたのだという。上司で親友のテッド(リーヴ・シュレイバー)と諜報部のピーボディ(キウェテル・イジョフォー)が見守る中、尋問の席に着くソルト。そんな彼女に、ロシアの特殊スパイ養成機関の教官だったという男・オルロフ(ダニエル・オルブリフスキー)は恐るべき事実を伝える。一般人のふりをしてアメリカ社会で暮らしているロシア人スパイが、ロシア大統領を暗殺するためにNYに現れるというのだ。しかもそのスパイの名は、ソルト…。自分は決して二重スパイではないというソルトの主張は認められず、ピーボディは彼女の身柄の拘束を決定。しかし連絡の取れない夫の身を案じたソルトは、オルロフの起こした混乱に乗じてCIA本部を飛びだした。
危険を知りながら自宅に戻ったソルトは、マイクが何者かによって連れ去られた形跡を目にする。二重スパイでないことを証明するためにCIA本部に戻るべきだというテッドの説得を無視して、ソルトは再び逃走。そのままNYへ向かったソルトは、髪を黒く染めてホテルに潜伏。その手には、アメリカ副大統領の葬儀会場とその周辺の地図が握られていた。そこには翌日、ロシア大統領が弔問のために現れる予定なのだ…!
厳重な警備の中で執り行われた、副大統領の葬儀。その会場の地下には、ソルトの姿があった。彼女はオルロフの言葉通りにロシア大統領を暗殺し、ピーポディに取り押さえられてしまう。ソルトは本当にロシアが送りこんだスパイだったのか…。テッドの悲痛な叫びを背中に聞きながら一度は従順に護送車に乗せられたソルトだったが、移動の途中で再び脱走。そして彼女が向かったのは、オルロフたちロシア人スパイのアジトだった。
見事に大統領暗殺に成功したソルトを、笑顔で迎えるオルロフ。しかし、そこで監禁されていたマイクは、ソルトが到着した瞬間に射殺されてしまう。顔色ひとつ変えずに夫の死を見届けたソルトは、オルロフと次の作戦について打ち合わせることに。今回の最終的なターゲットとそこへの移動手段を確認したソルトは、その場でオルロフたちロシア人スパイの仲間たちを皆殺しにして、アジトを後にした。
ロシアのスパイたちの最終ターゲットは、ホワイトハウスの核兵器発動スイッチ。再び姿を変えてホワイトハウスに潜り込んだソルトの本当の目的とは? 胸の奥に抱き続けてきた「正義」のために、ただひたすら前進するソルト。しかし彼女を待ち受けていたのは、思いもかけない裏切りの結末だった…!