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NASHからの肝細胞癌発癌

東京女子医科大学消化器内科教授　橋本悦子

はじめに

　非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis : NASH）からの肝細胞癌（ＨＣＣ）発癌に関しては、メタボリック症候群の急増によるＮＡＳＨの増加を受けて、報告例が増えてきている。本稿では、ＮＡＳＨを基盤としたＨＣＣの特徴と予後に関して自験例を中心に概説する。なお、ＮＡＳＨは比較的新しい疾患概念であるため、まず、ＮＡＳＨを概説しその後ＨＣＣ発癌に関して述べる。

ＮＡＳＨの概念

　脂肪肝は、アルコール性と非アルコール性（non-alcoholic fatty liver disease : NAFLD）に大別される。ＮＡＦＬＤは、内臓脂肪型肥満を基盤にインスリン抵抗性をきたして発症するメタボリックシンドロームの肝病変である。わが国では、食生活の欧米化、運動不足により肥満人口は増加の一途をたどり、成人のドック受診者の約１０～３０％がＮＡＦＬＤと診断される。そして、高度肥満者でのＮＡＦＬＤの頻度は約８０％と高く、糖尿病では約５０％、高脂血症では約４０％がＮＡＦＬＤを合併する。ＮＡＦＬＤには、ほとんど病態の進行しない単純脂肪肝と肝硬変やＨＣＣを発癌するＮＡＳＨの２つの病態が含まれる（図1）。ＮＡＳＨはＮＡＦＬＤ全体の約１０～２０％を占めると推定されている１）。

図1：非アルコール性脂肪性肝障害
NAFLD（non-alcoholic fatty liver disease）

ＮＡＳＨからのＨＣＣ発癌の機序

　ＮＡＳＨは、肥満や糖尿病によるインスリン抵抗性を基盤に脂肪肝（first hit）となり、その後、酸化ストレス、炎症性サイトカイン、鉄、エンドトキシンなどのsecond hitが複雑に絡み合って発症する。ＮＡＳＨの病因である肥満や糖尿病がＨＣＣの発癌危険因子であることは、疫学および実験的研究から明らかとなった。さらに、ＮＡＳＨのsecond hitである酸化ストレスは、ＤＮＡを直接傷害し発癌を促進する。そして、鉄も発癌を促進する要因となる。また、すべての慢性肝疾患で、肝線維化の進行は最も有意なＨＣＣ発癌危険因子で、ＮＡＳＨにおいても線維化が進行すれば、ＨＣＣ発癌の危険性は高くなってくる。

ＮＡＳＨとＨＣＣ発癌

　慢性肝疾患は、線維化の重症度によってその予後はほぼ規定される。ＮＡＳＨも同様で自験例では、軽度線維化ＮＡＳＨではその予後は良好であるが、高度線維化例（bridging fibrosisや肝硬変などの進行例）では、経過観察中ＨＣＣ発癌や肝不全進行例があり、当院では３カ月毎の超音波検査などの画像診断を含めた経過観察をしている。
　進行したＮＡＳＨ（高度線維化）のうちＮＡＳＨ診断時ＨＣＣの合併のなかった１１８例でのコホート研究では、観察期間の中央値は４０．３カ月で１１例がＨＣＣを発癌し、５年発癌率は７．６％であった（図2２））。死亡は２６例で、５年生存率８２．８％である。死因では１２例（４６％）がＨＣＣ、７例（２７％）が肝不全で合わせて１９例（７３％）が肝関連死であった。その他の死因は、他臓器の癌によるものが多い。つまり、メタボリック症候群を基盤にＮＡＳＨは発症するが、進行例の死因は、心血管イベントではなく肝不全となる。

図2：NASH線維化進行例の累積発癌率　n＝118

図2：NASH線維化進行例の累積発癌率

ＮＡＳＨからのＨＣＣの特徴

　自験例でのＮＡＳＨからのＨＣＣ発癌例を表1に示す２）。ほとんどの症例は、自覚症状はなく、肝障害の経過観察、あるいは健康診断の超音波検査でＨＣＣを指摘されている。発癌年齢の中央値は７０歳（５４～８９歳）で、性差では男性が２１例（６２％）とその頻度が高い。肥満は６２％、２型糖尿病の合併率は７４％、高脂血症は２９％、高血圧は４７％で糖尿病の頻度の高いことが注目される。血液生化学検査の各中央値は、AST42IU/L、ALT37IU/L、総ビリルビン0.8㎎/dL、血小板11.7万/μLで、トランスアミナーゼが軽度上昇に留まることには注意を要する。非癌部の肝組織は、高度線維化８８％（bridging fibrosis：６例、肝硬変：２４例）、活動性は、軽度３８％、中等度５６％、高度６％であった。ＡＦＰ高値２６％、ＰＩＶＫＡ－II高値は３８％で、ＰＩＶＫＡ－IIでより鋭敏であった。ＨＣＣは、single noduleを呈するものが７０％で、大きさは１２～８０㎜であった。画像診断の特徴は、ウイルス性肝障害を基盤にしたＨＣＣと同様で、超音波検査では、薄い辺縁エコー帯、モザイクパターンなどを呈し、dynamic CTでは、動脈優位相に濃染像が見られ、平衡相で低濃度を呈する。ウイルス性肝障害からのＨＣＣの発生は、腺腫様過形成あるいは異型腺腫様過形成を基盤として高分化型ＨＣＣが発生し、多段階的に癌の脱分化による進展過程が存在すると考えられている。ＮＡＳＨでも同様に多段階的発癌を疑う組織所見が認められる。

表1：NASH-肝細胞癌の特徴　n＝34

年齢（中央値）: 70歳（54～89）
男性: 21例（62％）
肥満: 62％
2型糖尿病: 74％
高脂血症: 29％
高血圧: 47％
AST/ALT（中央値）（IU/L）: 42/37
血小板（中央値）（万/μL）: 11.7
非癌部肝組織
線維化（軽度/高度）: 12％/88％
活動性（軽度/中等度/高度）: 38％/56％/6％
腫瘍マーカ上昇
AFP: 26％
PIVKA-II: 38％

　予後は、１３例が死亡し、死因は１２例がＨＣＣに起因する肝不全であった。５年再発率は７２．５％で、手術後８年で再発した症例もあり、ＮＡＳＨの発癌はウイルス性肝障害からの発癌と同様、肝全体を発癌母地とする多中心性発癌であると考えられる。

おわりに

　ＮＡＳＨを基盤にしたＨＣＣの特徴と予後に関して概説した。その特徴は、高齢で線維化の進行したＮＡＳＨを基盤として発癌し、多中心性・多段階発癌を示し、ＮＡＳＨの予後を決定する因子となる。さらなる基礎的、臨床的研究によって、癌の早期治療と予防法の確立が必要である。

文献

１）岡上武、橋本悦子ら：肝臓学会、ＮＡＳＨ・ＮＡＦＤＬの診療ガイド、東京、文光堂、２００６年
２）橋本悦子：ＮＡＳＨと肝細胞癌、総合臨床、５７巻１６９９～１７０４（２００８）

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