NASH
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平成23年2月26日 第25回川崎肝臓病フォーラム（岡山グランヴィアホテル）by MSD
特別講演2 NASHの臨床と研究の現状
演者 大阪府済生会吹田病院院長 岡上（おかのうえ）武先生（S44年 京都府立医大卒）
日本には非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)が約1000万人存在し、現在ではその2割（以前は1/10と言われたが）にNASH(非アルコール性脂肪性肝炎）が存在すると言われている。
NASHは1980年にMayo ClinicのLudwigらが報告、病理組織として大脂肪滴・炎症性細胞浸潤・肝細胞風船様壊死・線維化によって彩られる疾患である。
その後、1986年にその多くは単純性脂肪肝であることが判明し炎症を伴うNASHと区別してNAFLDという概念が発表された。実際に組織を見るとタイプ2とタイプ3の肝細胞風船化は区別が困難である。
2000年頃から肥満は癌のリスクであることが注目、2003年 NewEngland JにBMI≧35では肝癌発症が4.5倍と報告された。2004年の米国のデータでは糖尿病では肝癌発症が3倍多いことが報告された。
2007年に日本の糖尿病患者の死因が報告された、肝硬変が4位、癌の中で肝癌が1位であった。男性の肝疾患での死亡は10.5%。
高血圧患者はNAFLDになりやすい。Falloら、2008年（イタリア人正常血圧の20%がNAFLD、Dipperの40.4%がNAFLD、Nondepperの81.8%がNAFLD）。日本でも1995年ころからnonBnonC肝癌発生が約2倍に増えた。特に都市部ではnonBnonCが25-30%を占めている。日本の一人あたりのアルコール消費量はここ15年不変である。
メタボリックドミノの流れには、肝臓でのNAFLD→NASH→肝硬変・肝癌の流れも想定される。
☆73歳、女性の肝癌症例 26年前にこの教室で肝生検を受けたとのこと。で、26年前の組織はまさしくNASHであった。
NASHの成因
ファーストヒット（生活習慣、遺伝的素因、薬剤、睡眠時無呼吸など）でNAFLDが発生（約1000万人）
セカンドヒット（酸化ストレス、炎症性サイトカイン、Fe蓄積、脂質過酸化、アディポカイン、遺伝的素因など）でNAFLD200万人が発症する。遺伝的素因の関与を強く疑う。NASHは10-30%/10年で肝硬変・肝癌に至る。
NASHはウイルス性肝炎などと比較して患者背景が多様で、今後やるべきことは多い。
ようやく2008年に厚労省補助金付の臨床研究がスタートした。
糖尿病5583例の解析結果
肝機能異常率(ALT≧31）は男性では若いほど高率で加齢とともに減少、合計30%強。女性では41-50歳がピーク、年齢による低下は顕著ではない、合計23%。
肝の線維化を反映すると考えられる血小板数低下(PLT＜15万)では男性で年齢とともに上昇、合計14%。女性でも男性ほど顕著でないが加齢とともに上昇した、合計1%。
HBs抗原陽性者は多施設からの基準値を比較すると2-2.5倍くらい。HCV抗体陽性者は多くみられる。
飲酒は、アルコール20-59g/日が男性30.5%、女性3.6%、60g/日以上が男性7.0%、女性0.9%であった。
糖尿病患者ではHBsAg陽性は、肝機能に関与しない。C型肝炎は関与する。
飲酒量は男性では肝機能値(ALT)に関与しなかった。女性は関与した。
済生会吹田病院でのNAFLD321例の検討
病理組織ではタイプ1&2が109例、タイプ3%4が212例であった。2/3がNASHであった。
単純性脂肪肝(SS)とNASHの比較
女性、高齢、血小板数低下、肝機能異常、γ-GT、フェリチン、HOMA-IR、HbA1c、4型コラーゲン7S、ヒアルロン酸、高感度CRP、などがあがった。またNASHでは日本でも欧米でも約20%が抗核抗体が陽性に出る。
市立奈良病院 角田（すみだ）圭雄先生のナフィック(NAFIC)スコア
NASHvsSSの有意差検定から、オッズ比がフェリチン男性≧300、女性≧200で4.01倍、空腹時インスリン値≧10で5.59倍、4型コラーゲン7S≧5で15.54倍であったことから、角田先生は
NASH,Ferritin,Insulin,typeⅣcollagenでナフィックスコアを提唱した。
NAFIC score
1.Ferritin(ng/ml) male≧300、female≧200 1 point
2.Insurin(μU/ml) ≧10 1 point
3.Type Ⅳcollagen ７S ≧5 2 point
これを検証するために全国9施設442例で再評価を行った。JSG-NASH研究
ナフィックスコアが2点以上では、感度60%、特異度87%で特に日本人に有用と考えられる。
NASH起因性肝癌と診断した87例の解析
平均年齢72歳、BMI26.0、肥満54%、糖尿病51%、脂質異常症24%、高血圧47%、平均血小板数13.9万、
AST47、ALT36、γGT75、FBS114、HbA1c6.1、TC169、HDL-C50、TG100、Ferritin197、ヒアルロン酸166、
AFP7.1、DCP66。
→岡上先生の手ごたえ：若干男性が多い、年齢は70過ぎ、NASHの肝癌ではALTやAFPの異常値をきたさないのでこれだけ見ていてもダメでやはり年2回の画像診断が必要と考える。
もう一つはFibrosis stage 1&2で女性は13%しか発癌しないのに男性は36%も発癌が認められた。
ゲノムワイドスキャン(GWS)によるNASH発症関連遺伝子の検討
京大ゲノム解析センターとの共同研究
22染色体上の脂質代謝に関連するSNP、PNPLA3ゲノタイプ（アディポニウム）が2008年に発表された。この報告は肝生検が行われておらず、今回肝生検を含めてNASH487例の遺伝子検査を行った。p値が1.2×10の-28乗と、C型肝炎のIL-28Bなみの値が判明した。NAFLDでは認められなかった、現在執筆中である。
Matteoni 4アリルはNASH、Matteoni 3はNAFLDに近いアリルである。
NASH治療のコンセプト
我々はエゼチミブ（ゼチーア）のNASHへの治療効果を2010年に報告した。(J Gastroenteorol 2010)
2010年に、N Eng.J MedでNASHに対してビタミンEがピオグリタゾンに勝る抗酸化作用を持つことが報告された。また2010年にはNASHにC型肝炎で使用する3-4倍のウルソ投与で効果が証明された。
瀉血も有効。ピオグリタゾンは有効だか肥満になるので米国では承認されていない。
RASの活性化もNASH発症に関与、肝の線維化を起こす星細胞表面にはRAS受容体が存在する。
RAS抑制薬はここをブロックする。NASHはウイルス性肝炎と違い、背景が非常に多様で治療法選択も多岐にわたると考えられ今回の3年間での研究では診断基準作成までは至らなかった。若い年代の方々に今後の託したいと思います。
Q&A
Q：現在治療を選択する上での指標は？
A：PNPLA3は2008年に報告された、今回の遺伝子研究で新たにいくつか見つかっている。今後さらに詳しい解析が進むと思う。線維化が進行する前に進行抑制の手を売ったほうがよいと考える。F4では手遅れである。
Q：提示症例からnonBnonC肝癌では今後このSNPでNASH関連肝癌の比率が増えるのでは？
A：そう考える。その方の生活歴を長期間観察していかなければいけない。
Q：一般臨床で肝生検を進める決め手は？
A：私権では最も早期の線維化を見るのはⅣ型コラーゲン7Sである。もっと簡単なのはNAFLDと考えられる患者で血小板が17万を切ってきたら生検を勧める。画像診断も重要えあるが、ALTが少し高め、フェリチンも少し高
personal opinion
NASHでも糖尿病と同じようなメタボリックメモリーが存在しそうな話であった。肝臓は海の干潟みたいなもので、海の健康度（生態系の根本）は干潟にあり、また干潟は山の健康度も反映しています。児島にはNAISHと書いてナッシュというカレー屋さんがありナッシュと聞くとカレーを思い出します。有難うございました。 |