稀代の怪盗、ルパン三世（山田康雄）が処刑された。詳細な検死結果を受けてもその事実を信じることができずルパンが眠る墓地へと向かった銭形（納谷悟朗）が目にしたのは、正真正銘、生きているルパン。だとしたら、処刑されたのは一体誰なのか…？
ところ変わって、エジプトのピラミッド。いつものように不二子（増山江威子）からおねだりされたルパンは、次元（小林清志）とともに“賢者の石”を盗みにファラオの墓に潜り込んでいた。しかし不二子はある男の命令で、永遠の命にまつわる秘密が隠されている“賢者の石”を狙っていたのだ。ルパンを騙してまんまと賢者の石を手に入れた不二子だが、それはルパンの手ですり替えられた偽物だった。
その直後から、ルパンの周囲を謎の男たちが付け狙いはじめる。不二子を影で操っていた男・マモー（西村晃）の差し金らしい。これまでも不二子のせいで散々痛い目にあっていた次元と五右ェ門（井上真樹夫）は、それでも不二子を信じようとするルパンに愛想を尽かせ、行動を別にすることになる。やっと不二子と二人きりになれたと不埒な妄想に頭を膨らませウハウハのルパンだが、不二子が仕込んだ薬で眠らされ、どこかに連れ去られてしまった。
一方、次元と五右ェ門はアメリカ軍に監禁され、尋問を受けていた。あろうことかマモーは、アメリカ大統領とソ連の書記長を同時に脅迫していたのだ。ルパンはとんでもない男を敵に回しているのかもしれない…。次元と五右ェ門はルパンを助けるため、マモーの屋敷があるカリブ海に浮かぶ島に潜入することに。
その頃、収容されていた檻をあっさり抜け出したルパンは、思いがけないものを目にしていた。マモーの屋敷の中で、歴史上の偉人たちが自由に“生きて”いたのだ。状況を把握するため、ルパンは自らを神と名乗るマモーのもとへ向かう。マモーによればルパンが目にした偉人たちは、髪の毛一本でも元の人間が作り出せるという高度なクローン技術によって複製された“本物”。マモー自身、１万年前から生き続けているクローン人間なのだという。来るべき世界の滅亡後に生き延びる価値のある人間を選び出し複製し続けてきたマモーは、ルパンを自らのコレクションに加えたいと申し出る。しかし、永遠の命などにはさらさら興味がないと、ルパンはその要求をはねつけるのだった。
マモーが計画した世界滅亡までのカウントダウンはスタートしていた。マモーに永遠の若さを約束され心をときめかせていた不二子だったが、ルパンのいない世界には興味がないとマモーのもとを去る決意を固める…。そんな中、次元と五右ェ門を尾行していた米軍が、マモーの屋敷に向かって総攻撃を開始。マモーの屋敷が火の海になる中、ルパンと不二子のピンチを救うためマモーの頭を拳銃でぶち抜く次元。同じくマモーの島に忍び込んでいた銭形もろとも、ルパンたちはギリギリのところでマモーの島を脱出することに成功する。
マモーは死亡、彼の企んだ世界滅亡計画も阻止され、ルパンたちに平和が訪れたかと思われたある夜。彼らの前に再びマモーが姿を現し、不二子をさらって行った！ 不死身の敵を前に、次元はさすがに戦意を失うが、ルパンは単身、マモーと対決することに。自分のプライドと“本当に大切なもの”を賭けて…。ルパンと史上最強の“神”との最後の戦いの行方は？