抄録
目的 血管内皮機能障害はアテローム性動脈硬化発症に重要な役割をはたしている.我々はシロスタゾールの動脈硬化抑制効果がAMPキナーゼ(AMPK)活性化に関与したものであるかを血管内皮細胞で調べた.また2型糖尿病モデルラットにおいてその投与が血管内皮機能を改善させるかを調べた.方法,結果 ヒト臍帯血管内皮細胞(HUVEC)においてシロスタゾールはAMPKやその下流シグナルであるアセチルCoAカルボキシラーゼのリン酸化を時間依存性に促進した. AMPKの活性化は内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)のリン酸化やそれに続くNO産生の増加を認め,一方でサイトカインによる転写因子nuclear factor-κB (NF-κB)の活性を抑制し,接着因子VCAM-1の遺伝子発現を抑制した.シロスタゾール投与でAMPKに対するsiRNAで処理したHUVECでは,明らかにeNOS活性, NO産生能は低下, NF-κBの抑制は減弱し,また2型糖尿病モデルラットでは,明らかに血管内皮機能が改善した.大動脈では,シロスタゾール投与でtetrahydrobiopterin (BH4)が増加していた.このBH4レベルの改善も血管内皮機能の改善に貢献している可能性が考えられた.結論 シロスタゾールによる血管内皮機能改善や抗動脈硬化作用はAMPKの活性化によりもたらされることが示唆された.これは,選択的ホスホジエステラーゼ阻害による血小板凝集抑制,血管拡張作用に加え,重要な作用であると考えられる.