タンパク質の構造異常

生命活動を支えるタンパク質は，通常，合成後速やかに本来とるべき正しい構造に折りたたまれ，それぞれ役割を果たす場所に運ばれて機能するが，その寿命を終える前に，何らかの原因で，構造やコンフォメーションに異常が起こる場合がある．通常は分解され，何事も起こらないが，それが中枢神経系において，分解されない構造をもった「アミロイド」に変化した場合，神経変性疾患の原因となる可能性がある．本特集では主要な変性疾患の共通の分子発症基盤としてみえてきたタンパク質の構造変化に焦点を当て，病原タンパク質の発見の経緯や背景から，研究の現状，治療などの最先端のトピックスまでを概説する．

前頭側頭葉変性症および筋萎縮性側索硬化症 （ALS） をはじめ，アルツハイマー病，レビー小体型認知症，ハンチントン病などの多くの神経変性疾患において，リン酸化，断片化，ユビキチン化したTAR DNA-binding protein of 43 kD （TDP-43） の細胞内蓄積が生じている．家族性および孤発性ALSにおけるTDP-43遺伝子変異の存在は，TDP-43の異常と神経変性の直接的な関係を証明しており，TDP-43の蓄積メカニズムを明らかにすることが種々の神経変性疾患の病態解明に重要であると考えられる．

老化やアルツハイマー病などを含む多くの神経変性疾患において，タウタンパク質の神経細胞内凝集体である神経原線維変化が観察される．家族性の前頭側頭葉認知症であるFTDP-17においてタウ遺伝子に変異が見出され，患者脳で神経原線維変化と神経脱落が観察される．さらに近頃，アルツハイマー病患者にタウタンパク質重合阻害剤を投与すると認知機能低下が有意に低下することからタウタンパク質凝集が神経変性を行う執行役を担っていると考えられている．本稿ではタウタンパク質の凝集過程と神経機能低下，神経細胞死，神経原線維変化について概説する．

いくつかの神経変性疾患の原因タンパク質は，神経細胞にβシート構造に富む線維状の不溶性凝集体（アミロイド）を形成する．タンパク質は元来，唯一のフォールディング構造へ折りたたまれるが，アミロイドを形成するとき異なる構造へ凝集しうることが明らかになってきた．また，おのおのの異なるアミロイド構造は細胞に異なる生理的影響をもたらすため，アミロイドの「構造多型」は，原因タンパク質の異なる凝集状態，細胞毒性の強弱（有無）や疾患部位特異性を統一的に説明できる可能性がある．本稿では，酵母プリオンとハンチントン病におけるアミロイドの構造多型とそれがもたらす生理的影響について紹介する．

成長因子プログラニュリン遺伝子の変異が前頭側頭葉変性症 （FTLD）と連関することが数多く報告され，プログラニュリン研究は大きな注目を集めつつある．しかし，プログラニュリンは受容体が未だに同定されていない他，産生分泌制御機構や断片化グラニュリンを生成するプロセシングの生理的意義，生理作用発現機構の詳細など未だ不明な点も多い．本稿では，このプログラニュリンの性質や役割，特に脳での発現，生理作用，シグナル伝達などについてわれわれの研究室で得られた最新の知見を交えながら概観していきたい．

骨代謝と造血システム，従来異なるこれらの研究ジャンルが，2003年の骨芽細胞性造血幹細胞ニッチの相次ぐ報告を期に融合した．以来ここ数年で骨芽細胞と造血幹細胞間の接着やシグナル伝達系の分子メカニズムは徐々に明らかになってきている．さらに，骨芽細胞ニッチに作用することによって間接的に造血システムに多大な影響を与えている組織や因子の存在も認知され，もはや造血システムを理解するうえで骨代謝研究の視点は外せないものとなっている．

非分裂細胞である神経細胞にとって，細胞内タンパク質の品質管理はきわめて重要であり，いったん破綻すると生体内の細胞でその破綻の影響が最も大きく生じる部位である．本稿では，ユビキチンシステムと神経変性疾患やモデル生物を用いた最近の知見をまとめ，ユビキチンの重要性を論じたい．

ヒトの老化に伴う翻訳後異常代謝タンパク質蓄積は，アミロイドβタンパク質 （Aβ），タウ，αシヌクレイン，TDP-43などで，後三者はリン酸化とユビキチン化を受けており，他にも同定されていないユビキチン化タンパク質を含め，すべて同定されているわけではない．コードされている遺伝子異常の表現型と，高齢者連続剖検例の網羅的検索にからは，いずれもが他を誘導しうる．当該症例毎のタンパク質科学的検索に指示されたサロゲートバイオマーカーの同定が，根本治療には必須であるが，詳細な臨床・画像・病理学的記載の蓄積が，臨床的観点からは依然王道である．