| 研究課題名 | ヒト胃癌の腹膜播種モデルをもちいた新治療法の開発 |
| レコードタイプ | 研究実績報告 |
| 報告年度 | 2000 |
| 研究期間 | 1999-2000 |
| 研究課題番号 | 11877210 |
| 研究代表者 | 米村 豊 (ヨネムラ ユタカ) 金沢大学・医学部・附属病院・講師 |
| 研究代表者番号 | 20167042 |
| 研究機関 | 金沢大学 研究機関番号：13301 |
| 研究分担者 | 伏田 幸夫
(ﾌｼﾀﾞ ｻﾁｵ)
金沢大学・医学部・附属病院.
助手
(80272970)
遠藤 良夫 (ｴﾝﾄﾞｳ ﾖｼｵ) 金沢大学・がん研究所. 助手 (30211783) |
| 研究種目 | 萌芽的研究 研究種目コード：400 |
| 研究分野[2] | 消化器外科学 研究分野コード：652 |
| キーワード | 腹膜播種 / VEGF-C / MMP-7 / インテグリン / p53 / 腹腔内化学療法 / デオキシチジン誘導体 / 胃癌 |
| 研究概要 | 我々が樹立した高度腹膜転移胃癌株MKN-45-Pを用いて腹膜播種の分子機構の解明、新治療法の開発を行った。平成11-12年度の研究で腹膜播種は原発巣漿膜から離脱した腹腔内遊離癌細胞が3種類の転移経路を経て形成されることを明らかにした。すなわち、遊離癌細胞の転移経路として乳班や横隔膜にあるリンパ管基始(小孔、stomata)から中皮下リンパ腔に進入する経リンパ行性転移、腹膜に直接接着する経腹膜転移及び卵巣転移の3経路である。経リンパ行性転移では脈管外通液路としての生理的な腹腔内液の流れにのり癌細胞がリンパ腔に達するので早期に転移が完成する。リンパ腔内に進入したあとは経腹膜転移と同じ過程で播種が形成される。さらに経腹膜転移は以下に述べる多段階的な経過を経て形成される。1)腹膜中皮に接着,2)サイトカインによるクロストークで中皮、内皮が収縮,基底膜が露出,3)基底膜に癌細胞が強く接着,4)中皮下間質へ浸潤,5)癌の増殖と血管、間質の誘導で播種が完成する。この過程がとどこうりなく進行するにはおのおのの過程の成立に必要な分子が多段階的に発現されなければならない。特に重要な分子として、接着因子(E-cadherin,Integrin)、運動因子(AMF/AMFR,HGF/MET,MTS1)、マトリックス分解酵素(MMP7,MT1-MMP,urokinase,とその受容体)、血管・リンパ管増殖因子(VEGF,VEGF-C)などが同定された。このようにして完成された腹膜播種は複数の転移関連遺伝子が同時に発現している。したがって単一の分子を標的とした治療では腹膜播種を抑えることはできない。そこで複数の転移関連遺伝子,(c-met,integrin,VEGFなど)の転写因子であるc-etsの発現をアンチセンスDNAで制御するとヌードマウス腹膜播種がコントロールできた。また、新規制癌剤エチニルシチジン、CNDAC(デオキシチジン誘導体)の腹腔内投与により腹膜播種モデル動物の生存率が有意に改善された。 以上より将来複数の遺伝子を同時に制御する遺伝子治療が必要と考えられた。複数の腹膜播種関連遺伝子の転写因子であるc-etsを制御する方法は有望な戦略の一つになると推測された。またデオキシチジン誘導体の腹腔内投与は近い将来臨床応用できるであろう。 |
| 発表文献 | Ｎｉｎｏｍｉｙａ Ｉ，Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ， ｅｔ ａｌ．：：
"Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ−ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．"
Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ８５.
757-761
(2000)
Ｋｉｍｕｒａ Ｋ，Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ． ｅｔ ａｌ．： "Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｓ１００Ａ ａｎｄ Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．" Ｏｎｃｏｌ． １６. 1125-1131 (2000) Ｙｏｎｅｍｕｒａ，Ｙ．， ｅｔ ａｌ．： "Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｌｅｆｔ ｕｐｐｅｒ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｅｖｉｓｃｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．" Ｈｅｐａｔｏ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ４７. 571-574 (2000) Ｍａｅｄａ Ｍ，Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ． ｅｔ ａｌ．： "Ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ２，４−ｄｉａｍｉｎｏ−６−（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｙｌ）−１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎｅ （４ＰｙＤＡＴ） ｏｎ ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｎ ２６ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ｍｉｃｅ．" Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １５（３）. 217-223 (2000) Ｓｕｇａｒｂａｋｅｒ ＰＨ，Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ．： "Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｓｅｅｄｉｎｇ ： Ｂｅｓｔ ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｒａｙ ｏｆ ｈｏｐｅ ｏｆ ｃｕｒｅ．" Ｏｎｃｏｌｏｇｙ． ５８. 96-107 (2000) Ｓｈｉｄｏ Ａ，Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ． ｅｔ ａｌ．： "Ｄｏｅｓ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ ｉｎｄｕｃｅ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．" Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ． ２４. 505-511 (2000) Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ． ｅｔ ａｌ．；： "Ｒｏｌｅ ｏｆ ＭＭＰ−７ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．" Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ３. 63-70 (2000) Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ． ｅｔ ａｌ．： "Ｉｎｖｅｒｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓ１００Ａ４ ａｎｄ Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．" Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４２. 4234-4242 (2000) 米村豊，遠藤良夫： "腹膜播種の分子機構" 日本消化器病学会誌 ９７. 680-690 (2000) 米村豊 ほか： "胃ガンのマイクロメタスタシス" 消化器外科 ３０. 23-30 (2000) 米村豊 ほか： "リンパ管内皮増殖因子と癌のリンパ節転移" インパ学 ２３. 33-37 (2000) Ｙｏｎｅｍｕｒａ Ｙ ｅｔ ａｌ．： "Ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｔｙｐｅ−１ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． " Ｃｌｉｎ ＆ Ｅｘｐｅｒ Ｍｅｔａ （Ｉｎ ｐｒｅｓｓ）. (2001) 米村豊： "アプライドセラピューチックス" テクノミック. 52-1-25,55-1-23 (2001) |